Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-08-20 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-820181)
Deux injections d’hépatocytes humains, une greffe de cellules de foie sous anesthésie, puis des administrations répétées de candidats médicaments par voie intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire, sous-cutanée ou par gavage. 5 000 souris immunodéprimées, greffées dès l’âge de trois à quatre semaines pour qu’un foie humanisé s’y développe, vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, toutes tuées à l’issue au motif qu’elles ne recouvreront pas leur état de santé. Le modèle est proposé aux laboratoires pharmaceutiques pour l’évaluation de la toxicité hépatique, et le porteur retient la souris parce qu’elle est « plus acceptable éthiquement que les primates non-humains ». Rien n’est dit des molécules qui seront administrées ni du nombre d’études prévues, et les atteintes attendues se résument à une perte de poids, une prostration ou des difficultés à se déplacer, la mise à mort intervenant à 25 % de poids perdu.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les unités de recherche académiques et les laboratoires pharmaceutiques dépendent en grande partie des modèles murins pour évaluer l’efficacité et la toxicité de nouveaux candidats médicaments. La souris foie humanisée constitue le modèle de choix dans le cadre de la recherche dans le domaine des maladies infectieuses hépatiques (HBV, HCV), du carcinome du foie et de la toxicité métabolique. En effet, l’évaluation de la toxicologie préclinique est l’étape la plus critique du développement d’un médicament, ce faisant la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME) d’un médicament chez l’homme ont un besoin urgent d’être mieux estimé.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’évaluation de la toxicologie préclinique est l’étape la plus critique du développement d’un médicament. Environ 70% des programmes de développement de médicaments échouent en raison d’une toxicité ou de problèmes inattendus lors de la validation de phase 1 sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME) chez l’homme. Il n’existe à ce jour, aucune alternative performante capable de prédire l’activité/toxicité d’un candidat médicament agissant sur le foie qui présente une architecture et un fonctionnement complexe qui ne peut être reproduit in vitro ou chez d’autres animaux (zébrafish, drosophyles,…). La souris foie humanisée constitue donc un modèle scientifiquement valide pour le développement et la mise au point de traitements innovants visant à lutter contre les maladies virales et le cancer.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
2 injections d’hépatocytes humains par voie intraveineuse, gerffe des cellules du foie sous anesthésie, 1 injection sous-cutannée d’anagésique, injections de candidats médiacaments par voir intrapéritonéale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou par gavage.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des nuisances peuvent être induites par l’injection des hépatocytes humains, la greffe des cellules du foie, l’administrations de traitements, les effets potentiellement toxiques des composés à visées thérapeutiques et/ou les prélèvements sanguins. Cette douleur peut se manifester, entres autres, par une perte de poids, une hypo- ou une hyperactivité, une prostration ou des difficultés à se déplacer.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont euthanasiés selon les procédures en vigueur car ils ne recouvreront pas leur état de santé et de bien-être général.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’évaluation de la toxicologie préclinique est l’étape la plus critique du développement d’un médicament. Environ 70% des programmes de développement de médicaments échouent en raison d’une toxicité ou de problèmes inattendus lors de la validation de phase 1 sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME) chez l’homme. Il n’existe à ce jour, aucune alternative performante capable de prédire l’activité/toxicité d’un candidat médicament agissant sur le foie qui présente une architecture et un fonctionnement complexe qui ne peut être reproduit in vitro ou chez d’autres animaux (zébrafish, drosophyles,…). La souris foie humanisée constitue donc un modèle scientifiquement valide pour le développement et la mise au point de traitements innovants visant à lutter contre les maladies virales et le cancer.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, un nombre maximum de 5000 souris seront humanisées Chaque étude préclinique visant à tester l’efficacité d’un candidat médicament nécessite entre 50 et 100 animaux ( Au minimum 4 groupes seront nécessaires pour la bonne conduite de chaque étude préclinique (3-5 doses du candidat médicament, contrôle négatif, contrôle positif,…). Les études précliniques des candidats-médicaments nécessitent l’utilisation de 8 à 10 individus par group testé. Ce nombre nous permettre d’avoir des résultats statistiquement interprétables et éviter de refaire les études et ainsi limiter le nombre d’animaux totale utilisés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris seront monitorées quotidiennement et pesée hebdomadairement pour s’assurer de leur état général. Une perte de plus de 25% de leur point initial (sera considérée comme une raison de mise à mort. De même, si un animal présente des signes de prostration, de difficultés locomotrices ou des difficultés à s’alimenter, il sera mis à mort immédiatement. Les animaux seront hébergés dans une animalerie de classe A2 par 5 à 6 animaux par cage ventilée. Les animaux bénéficent d’une période d’acclimatations dans leurs cages de 24h avant le début de l’expérimentation. À leur entrée dans l’animalerie, les souris bénéficieront d’une période d’acclimatation de minimum 5 jours. Les animaux sont hébergés avec à un cycle lumière-obscurité de 12h / 12h (07 :19h). Les animaux sont acclimatés à la présence de l’expérimentateur qui les pèse et les examine tous les jours. L’eau de breuvage (stérile) ainsi que la nourriture (stérile) sont fournies ad libitum sauf si le protocole nécessite une période de jeune. La durée de ce jeune ne pourra jamais dépasser 6 heures par semaine. L’eau ne sera jamais retirée des cages. Pour réduire et éviter le stress et assurer le bien-être des animaux, chaque cage est enrichie avec des objets (cabane en carton) et la litière de chaque cage est changée régulièrement.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris permet de re-créer un foie présentant les caractéristiques tissulaires et fonctionnelles du foie humain. De plus les cellules hépatiques humaines pourront être infectées par des virus humains spécifiques et le métabolisme du foie humain pourra être reproduit dans une espèce facilement manipulable, plus acceptable éthiquement que les primates non-humains et bien caractérisée au niveau génétique. Animaux post-sevrages ou adultes. Le protocole de greffe des hepatocytes ne peut être réalisé que sur de jeunes animaux (trois-quatre semaines), cela est nécessaire pour que le le foie humanisé puisse se développer. L’effiocacité/toxicité des animaux sera quant à elle réalisées sur des animaux adultes afin de normaliser les résultats précliniques