Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-08-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-853025)
12 788 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. 11 088 subissent une biopsie de la queue, 4 808 une injection dans le sinus rétro-orbital, 12 588 reçoivent un composé pharmacologique par l’eau de boisson jusqu’à quatre mois d’affilée, et 6 336 passent des tests cognitifs nommés, actimétrie, labyrinthe en Y et labyrinthe de Barnes. Ces souris portent des modifications génétiques qui reproduisent les lésions de la maladie d’Alzheimer, que le porteur décrit pourtant comme dépourvues de « phénotype dommageable ». Aucun calcul ne vient soutenir ces effectifs, le RNT indiquant seulement que le nombre a été « réduit au maximum » pour cinq familles de composés brevetés par l’équipe.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif général de notre projet consiste à comprendre le mode d’action, a découvrir la cible et à optimiser l’effet thérapeutique de 5 familles de composés pharmacologiques innovants, brevetées par notre équipe, dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer (MA). Cette maladie neurodégénérative liée à l’âge, est caractérisée par la présence de deux types de lésions neuropathologiques cérébrales particulières: les dépôts amyloïdes, constitués de peptides amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), qui résultent de l’agrégation de protéines microtubulaires Tau anormalement phosphorylées. Nos composés se différencient des molécules développées jusqu’à présent par un mécanisme d’action qui s’adresse à ces deux caractéristiques de la maladie. L’étude de l’action de nos composés sur les deux processus lésionnels, la neuroinflammation et les fonctions cognitives de la MA nécessite l’utilisation de modèles intégrés. Elle ne peut pas être abordée sur d’autres systèmes biologiques. Nos composés pharmacologiques ont fait l’objet de nombreuses études in vitro préalables aux analyses in vivo. Une première étape a permis d’éliminer les composés présentant de la toxicité cellulaire. Les composés sélectionnés ont ensuite été caractérisés en fonction de leurs capacités à inhiber l’expression et la phosphorylation de la protéine Tau sur ses sites pathologiques et à inhiber la voie amyloïdogénique dans des modèles cellulaires caractérisés. Le chef de file de chacune des 5 familles a été sélectionné. Leur effet thérapeutique doit maintenant être analysé par des approches intégratives dans des modèles expérimentaux reproduisant soit les altérations de la protéine Tau, soit les lésions amyloïdes. La cible thérapeutique sera également validée in vivo après identification dans nos modèles cellulaires. Ainsi, l’efficacité et la sélectivité de nos candidats médicaments sera renforcée. Les résultats obtenus grâce à nos modèles expérimentaux constituent une étape essentielle et préalable à la translation vers le patient sur le plan thérapeutique, mais également sur le plan diagnostic. Notre stratégie expérimentale a déjà fait ses preuves par le passé. Elle a permis le développement d’une start-up et la mise en place d’essais cliniques. Ainsi, notre projet permet de lever des interrogations fondamentales quant aux processus mis en jeu dans la MA, mais il répond également à des besoins cliniques en termes de thérapeutique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet combine des approches expérimentales pré-cliniques indispensables à la validation des effets bénéfiques de composés innovants. Il permet de disséquer les mécanismes lésionnels et les fonctions cognitives, de comprendre le mode d’action de nos composés et d’optimiser leur structure chimique. L’originalité de ce projet repose sur une action originale de nos composés, à la croisée des voies induisant les altérations de la protéine Tau et les lésions amyloïdes. Les pathologies liées à la neurodégénérescence ne bénéficient, à l’heure actuelle, d’aucun traitement permettant de ralentir ou stopper la maladie. Elles touchent plusieurs dizaines de millions de personnes dans le monde. Nous bénéficions du soutient de la SATT et d’Inserm Transfert pour la valorisation et la protection de nos résultats. A plus long terme, nos données pourront implémenter les approches cliniques existantes et susciter des essais cliniques ultérieurs.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
11088 animaux subiront une biopsie de la queue pour le génotypage. 4808 animaux subiront une administration intraveineuse rapide et unique dans le sinus retro-orbital. 12588 feront l’objet d’une administration de composé pharmacologique. Les molécules seront préférentiellement administrées via l’eau de boisson (composés solubles dans l’eau), pendant 4 mois maximum. Alternativement, les composés pourront être administrés par voie orale ou par voie intra-péritonéale (administration journalière, 100 à 150 µL). Les animaux seront alors traités pendant 1 mois maximum. En dernier recours, si une administration par voie intra-veineuse devait être réalisée, une seule injection sera réalisée (100 µL max). Les fonctions cognitives seront étudiées sur 6336 animaux grâce à des tests comportementaux afin d’étudier les effets des composés sur les déficits cognitifs associés à la pathologie. La motricité globale des individus est analysée par un test d’actimétrie. La mémoire spatiale à court terme est évaluée par le test du labyrinthe en Y. La mémoire à long terme est évaluée par le test du labyrinthe de Barnes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances ou effets indésirables consistent aux douleurs associées à la réalisation de la biopsie de la queue ou à la douleur au point d’injection lors des administrations. Il peut également y avoir un impact oculaire suite aux injections retro-orbitaires. Ces nuisances possibles seront prises en charge de manière adéquate.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont mis à mort au point d’analyse final. Des études histochimiques, moléculaires et biochimiques seront réalisées sur les échantillons de cerveaux afin d’analyser les modulations des caractéristiques physiopathologiques spécifiques aux modèles.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet combine des approches expérimentales pré-cliniques, indispensables à la validation des effets bénéfiques de composés innovants. Les résultats obtenus grace à nos modèles expérimentaux consituent une étape essentielle et préalable à la translation vers le patient sur le plan thérapeutique, mais également sur le plan diagnostic. Notre équipe de recherche a recours à des systèmes biologiques alternatifs aux modèles animaux (techniques de biologie moléculaire et cellulaire) préalablement à l’étude de l’impact des composés sur les deux processus lesionnels, la neuroinflammation et les fonctions cognitives de la maladie d’Alzheimer qui ne peuvent être abordés sans l’utilisation de modèles intégrés.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre plan d’expériences permettra de limiter le nombre d’individus au maximum. Une première procédure permettra définir deux concentrations, ainsi qu’un protocole d’administration et un schéma thérapeutique optimaux pour chaque des chefs de file de chacune des 5 familles de candidats médicaments. Les données récoltées seront exploitées et maximisées pour chaque individu afin de limiter ou d’éviter l’utilisation subséquante d’animaux supplémentaires. Pour chacun des groupes d’individus, le nombre a été réduit au maximum tout en permettantl’obtention de résultats robustes (différences statistiquement observables).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les modèles expérimentaux sont maitrisés par notre équipe et répandu dans les laboratoires étudiants les mécanismes lésionnels et les fonctions cognitives dans la maladie d’Alzheimer. Les points d’analyses nécessitant une mise à mort ont été clairement définis grâce à la bibliographie. Les animaux seront hébergés en groupe. Des éléments d’enrichissement du milieu seront disposés dans chaque cage. Un suivi hebdomadaire des paramètres macroscopiques comportementaux (prostration, isolement, douleur, souffrance, angoisse ou dommage durable) sera réalisé, en lien avec le personnel animalier. Toute modification de comportement sera prise en charge par des approches appropriées. Les signes de souffrance seront recherchés de manière active, en lien la personne en charge du suivi du bien-être animal (SBEA). Les animaux présentant un des points limites spécifiés dans chacune des procédures seront mis à mort dans une salle dédiée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans notre étude, nous utilisons des souris de fond génétique C57BL/6J et génétiquement modifiées. Les modèles utilisés ne présentent pas de phénotype domageable. Ils reproduisent les altérations de la protéine Tau (modèle THY-Tau22) ou les lésions amyéloïdes (modèle APP/PS1) observées lors de la maladie d’Alzheimer et permettent d’étudier les mécanismes pathologiques et l’impact de nos candidats médicaments sur le processus lesionnels et les fonctions cognitives par des approches intégratives et complémentaires (transcriptomique, protéomique, étude du comportement, histochimie). Nos traitements, à visée curative, sont donc administrés à des animaux agès de 6 mois, période à partir de laquelle la pathologie est avérée. Dans les procédures qui nous permettront de valider notre cible thérapeutique, d’étudier son impact sur le developpement de la maladie et les concéquences de sa modulation, la surexpression ou l’inhibition de l’expression de cette cible sera réalisée grace à un protocole utilisé classiquement par les équipes de recherche, consistant à une injection unique d’un vecteur chez de jeunes animaux.