Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 24/02/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-897734)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La maladie de Sanfilippo est une maladie génétique humaine rare. Elle est causée par le déficit d’une enzyme qui engendre une accumulation toxique d’une molécule dans de nombreux organes, en particulier le cerveau. La maladie de Sanfilippo est caractérisée par une atteinte sévère du système nerveux central. La maladie débute le plus souvent entre 2 et 6 ans avec un retard du développement psychomoteur, des troubles du comportement, un défaut d’attention, une hyperactivité et une agressivité. La régression des acquisitions intellectuelles est rapide et sévère et dans la phase finale, les patients perdent tout contact avec leur entourage et developpent une encéphalopathie profonde. Le décès survient généralement au décours d’une surinfection respiratoire. L’espérance de vie des enfants atteints de cette pathologie est de l’ordre de 15 à 20 ans. Actuellement, aucun traitement curatif n’est disponible. Les seuls soins apportés visent a traiter les complications liées a la maladie et à améliorer la qualité de vie des malades et de leur entourage. Les espoirs actuels pour guérir cette maladie reposent sur la thérapie génique, qui a fait ses preuves dans le modèle murin. Chez le chien, une anomalie génétique similaire à celle rencontrée chez l’Homme a été décrite, conduisant comme chez l’homme à un développement anormal du cerveau et à des troubles moteurs tardifs. Ces animaux sont un modèle incontournable pour valider un passage en phase d’essai clinique de l’approche de thérapie génique développée, en raison de leur grande taille (y compris du cerveau), offrant la possibilité de tester des méthodes d’administration directement transposables à l’Homme. De plus, la complexité de leur système nerveux central les rapproche de l’humain plus que les modèles rongeurs. Leur système immunitaire est également proche de celui de l’Homme et leur maladie présente de nombreuses similitudes avec celle de l’humain. Le présent projet s’inscrit dans le cadre plus large qu’est celui de l’essai pré-clinique de thérapie génique dans ce modèle, et vise à assurer l’hébergement des animaux, traités ou non, dans une animalerie plus proche de l’endroit où ils iront passer un examen IRM permettant d’évaluer le bénéfice thérapeutique (machine très spécifique, disponible dans ce seul site). Cet hébergement de courte durée a pour objectif d’éviter aux animaux une trop longue journée incluant examen IRM et transport aller-retour depuis leur animalerie habituelle.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet s’inscrit dans une démarche de raffinement, afin d’éviter le cumul d’événements potentiellement stressants pour les animaux dans une même journée.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Changement d’hébergement transitoire d’animaux avec possible phénotype dommageable. Transports routiers d’un établissement agréé à un autre par transporteur agréé (deux transports d’environ 4 heures, un transport d’environ 30 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
En lien avec la maladie de Sanfilippo : – Apparition de signes cliniques : pertes d’équilibre, tremblements (peu probable, car habituellement au-delà de l’âge de 2 ans, animaux inclus dans le projet âgés de moins d’un an) En lien avec le projet : – Stress lié à l’arrivée dans une nouvelle structure
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux regagneront leur animalerie d’origine et poursuivront les procédures expérimentales autorisées sur place.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
De nombreuses études in vitro ont été effectuées en amont de ce projet, en particulier la démonstration de la fonctionnalité du produit de thérapie génique. Il n’existe pas aujourd’hui de méthode alternative pour tester l’effet d’un traitement de thérapie génique in vivo. Nous savons que l’efficacité du transfert de gène dans une lignée cellulaire in vitro n’est pas comparable à ce qui peut se passer in vivo dans un organisme entier. L’animal est le seul organisme vivant permettant d’étudier l’impact d’un transfert de gène dans différents types cellulaires (différents organes) et sur son phénotype, en lien avec le mode d’administration utilisé et la dose administrée, et ce d’autant plus lorsque c’est le système nerveux central qui est ciblé. L’utilisation d’un modèle animal est donc nécessaire pour l’évaluation préclinique de produits thérapeutiques pour le traitement du syndrome de Sanfilippo. Ce projet s’inscrit dans les dernières étapes précliniques nécessaire pour une demande de la première phase d’essai clinique, pour lesquelles l’utilisation d’un modèle gros animal, permettant la mise en place d’une approche chirurgicale similaire à celle qui sera effectuée sur les patients dans l’essai clinique est indispensable et nécessite donc l’utilisation de ces chiens.
2. Réduction
Le nombre d’animaux hébergés dans le cadre de ce projet correspondra au nombre d’animaux inclus dans l’étude de thérapie. Ce nombre est celui requis pour une démonstration statistique de la normalisation d’un biomarqueur de la maladie dans le liquide cérébro-spinal des chiens traités.
3. Raffinement
Ce projet s’inscrit dans une démarche de raffinement, pour éviter aux chiens une trop longue journée avec cumul du stress lié au transport et à l’examen d’imagerie. A leur arrivée, les chiens seront rassurés par la voix et leur cage de transport ouverte dans leur lieu d’hébergement. Le temps de décider de sortir explorer leur nouvel environnement et/ou venir vers les humains présents leur sera laissé, une friandise leur sera proposée à la sortie de leur cage de transport. Un examen vétérinaire sera effectué une fois les chiens plus à l’aise. Les chiens seront hébergés dans une zone calme, isolée des autres chiens hébergés dans la structure, toujours en groupe d’au moins deux animaux, habitués à cohabiter. Ils seront hébergés sur litière avec à disposition corbeille de couchage, plateformes, et jouets divers (adaptés au tempérament du chien). Un vétérinaire sera présent dans les heures ouvrées durant la période d’hébergement des chiens, et davantage si un problème médical le justifiait. Dans une optique de raffinement également, le projet dans lequel s’inscrit plus largement cette demande d’autorisation sera mené sur des chiens dans la phase pré-symptomatique de leur maladie, au cours de laquelle il n’existe pas de signes cliniques, mais tout de même des signes détectables permettant d’évaluer un bénéfice thérapeutique (biomarqueurs). Une attention particulière sera néanmoins portée à l’apparition de signes neurologiques, même si celle-ci est improbable.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Il existe un modèle murin du syndrome de Sanfilippo, qui reproduit la pathologie humaine, mais les modèles de rongeurs sont limités par une faible complexité neurologique. Les modèles animaux de plus grande taille peuvent fournir des informations supplémentaires et complémentaires sur la pathologie et sont bien adaptés pour confirmer la sécurité et l’activité pharmacologique des traitements potentiels avant le début des essais sur l’homme. Ces modèles représentent mieux la maladie humaine et la réponse au traitement en raison de leur plus grande similitude génétique avec l’homme, de leur statut non consanguin, de leur système immunitaire robuste, de leur taille plus importante (y compris la taille et la complexité du cerveau) et de leur durée de vie plus longue. Par ailleurs, dans le cas présent, la thérapie génique est administrée grâce à un dispositif chirurgical innovant, qui pourra être utilisé sur le chien (non applicable sur le petit animal) et transposé à l’Homme dans le cadre du futur essai clinique. A ce titre, et au stade de développement de l’approche testée dans le cadre du projet plus global dans lequel sont inclus les animaux, le modèle canin du syndrome de Sanfilippo a été privilégié. Le projet sera mené au cours de la première année de vie des chiens. Les études de phénotypage menées sur le modèle ont permis de déterminer qu’à ce stade la maladie évolue de manière occulte, sans signe clinique mais avec des paramètres quantifiables (biomarqueurs dans le liquide cérébro-spinal par exemple), permettant d’objectiver un effet thérapeutique à ce stade, tout en évitant d’atteindre un stade de vie au cours duquel des signes neurologiques sont susceptibles d’apparaître.