Modulations pharmacologiques des mécanismes communs dans les différents types d’accidents vasculaires cérébraux

L’objectif global du projet est de moduler pharmacologiquement les mécanismes communs entre les différents types d’AVC (Accident Vasculaire Cérébral) afin d’en contrer les effets néfastes ou les complications, à court terme ou à long terme.

Concernant les hémorragies cérébrales, à la phase aiguë (c’est-à-dire jusqu’à 7 jours), ce projet permettra de proposer plusieurs pistes thérapeutiques pour l’évacuation de l’hématome. Au-delà de 7 jours, ce projet permettra de proposer une piste anti-inflammatoire pour contrer les effets délétères de l’œdème présent autour de l’hématome résiduel. En ce qui concerne les ischémies cérébrales, des modulations pharmacologiques à court et et à long terme par des médicaments aux multiples effets permettra d’évaluer les bénéfices de ces traitements sur les troubles de la mémoire et la récupération fonctionnelle post AVC.

Les animaux vont être soumis respectivement et de manière unique à – une intervention chirurgicale afin d’induire un accident vasculaire ischémique (interruption de la circulation sanguine dans une artère cérébrale d’une durée de 60 min) – une intervention chirurgicale afin d’induire d’une hémorragie intracérébrale (d’une durée de 30 minutes) – une injection intra-artérielle de molécules permettant la constitution de microhémorragies cérébrales (d’une durée de 10 minutes) – une intervention chrirugicale post hémorragique et drainage de l’hématome (d’une durée de 60 min). Pour l’ensemble de ces procédures, les animaux recevront des traitements pharmacologiques innovants quotidiennement (par voie orale ou par injection d’une durée de 5 minutes par administration), en parrallèle d’évaluations comportementales visant à tester la mémoire, l’anxiété et la motricité (tests s’étalant de quelques heures à plusieurs semaines), de séances d’imagerie (d’une durée de 45 minutes/séance) et de prélèvements sanguins mensuels (5 minutes/prélèvement).

L’induction des AVC ischémiques et des HIC chez les animaux se fait par une chirurgie réalisée sous anesthésie. Malgré nos précautions, il se peut que cela entraine une gêne chez l’animal à plus ou moins long terme (perte d’appétit, de motivation, augmentation de l’anxiété). De plus, la principale nuisance attendue dans le modèle d’AVC ischémique repose sur le fait qu’aucun analgésique ne sera administré et que cela peut entrainer une douleur. Une perte de mobilité transitoire peut également être observée dans les 72h qui suivent l’intervention. De même, les animaux subiront une IRM nécessitant une anesthésie non invasive sous isoflurane pouvant entrainer un stress et un mal-être chez l’animal mais qui reste proche de l’induction et dont les effets sont minimes et à court terme. De potentiels effets indésirables peuvent apparaitre en fonction des traitements administrés, même si les doses sont non toxiques (troubles digestifs, nuisance liée à la piqure). Une douleur peut être générée lors du prélèvement rétro-orbital. Aucune nuisance n’est attendue lors des tests comportementaux, hormis la légère restriction alimentaire lors d’un test comportemental. La mise en place d’une surveillance rapprochée et de points limites permettra de limiter au maximum ces gênes potentielles (voir document associé).

A la fin des protocoles, les animaux seront mis à mort après différents temps d’intérêt, entre 24h et 6 mois post chirurgie, pour des études du tissu cérébral qui nécessitent d’avoir accès à l’organe.

En accord avec les données de la littérature et surtout afin de stabiliser la reproductibilité et la fiabilité des résultats obtenus, nous avons choisi de travailler sur des animaux (rats et souris) jeunes adultes nous permettant d’envisager des études à long terme. Le choix de 2 espèces de rongeurs repose sur les recommandations STAIR (Stroke Therapy Academic Industry Roundtable) qui rassemblent des critères expérimentaux définis par des experts internationaux et adaptés à l’évaluation expérimentale.