Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-04-03 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-917609)
Pour tester les candidats médicaments de laboratoires pharmaceutiques clients, 1 071 rats et 108 souris subissent une chirurgie de une à trois heures destinée à recréer un infarctus du myocarde, suivie de leur mise à mort. Les procédures sont déclarées d’un niveau de souffrance modéré pour 1 104 d’entre eux, les 75 autres étant opérés sous anesthésie et tués avant tout réveil. Avant l’opération, les traitements peuvent être administrés deux fois par jour pendant trois semaines sur des animaux vigiles maintenus en contention ou en tunnel, et le prélèvement du cœur est présenté comme « indispensable » pour mesurer la lésion. Le porteur intègre 10 % de mortalité peropératoire à ses effectifs et ajoute 183 animaux « de formation » aux 996 prévus pour les études d’efficacité, sans dire ce que cette formation recouvre.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’infarctus du myocarde se définit comme la nécrose (mort des cellules) d’une partie du muscle cardiaque suite à l’obstruction d’une artère coronaire. Le défaut de vascularisation est alors responsable d’une diminution (occlusion partielle) voire un arrêt (occlusion totale) de l’apport d’oxygène et de nutriment au tissu cardiaque. La taille du territoire touché et la durée de l’occlusion ont un impact direct sur l’étendue des lésions nécrotiques. Lla seule option pour limiter leur progression est de rétablir la circulation sanguine dans les artères coronaires. En l’absence de retour de la circulation sanguine, l’ensemble de la zone va finir par nécroser. La revascularisation va permettre de réoxygéner et de réapprovisionner les tissus en nutriments. Cependant, cette revascularisation va être à l’origine de dommage qui vont venir s’ajouter aux lésions déjà présentes. D’un point de vue thérapeutique, malgré la diversité des stratégies médicamenteuses et non médicamenteuses qui peuvent être mises en place, elles n’apportent pas à ce jour une réponse totalement satisfaisante (effets secondaires, pas efficaces chez tous les patients). Un des axes de recherche consiste à développer des traitements visant à limiter l’apparition des lésions nécrotiques. Cela passe par la réalisation de tests effectués sur des modèles animaux aussi prédictifs que possible. L’un des modèles les plus classiquement utilisés pour tester l’efficacité de candidats médicaments est le modèle d’infarctus chez le rongeur (rat + souris) qui est le sujet de ce projet.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Dans ce projet, en tant que prestataire de services pour différents laboratoires pharmaceutiques développant des candidats médicaments, nous sommes responsables de la partie expérimentale, à savoir l’administration du composé, la procédure chirurgicale sur animaux anesthésiés ainsi que l’estimation de la taille d’infarctus après le prélèvement du coeur sur ces mêmes animaux. L’ensemble de ces expérimentations sont réalisées dans le but de tester et d’évaluer le potentiel thérapeutique de ces nouveaux composés au cours d’études pré-cliniques et ainsi d’obtenir des preuves de concept quant à leurs possibles efficacité et bénéfice pour la santé humaine.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Lors de ce projet, les animaux seront possiblement traités avec le candidat médicament par des voies d’administration nécessitant le recours à des contentions manuelles ou en tunnels de contention, une anesthésie générale gazeuse et l’usage dans certains cas d’aiguilles. Les traitements pourront être administrés jusqu’à 3 semaines (maximum) avant la procédure chirurgicale à raison de 2 fois par jour. Certaines administrations pourront également être réalisée au cours de la chirurgie. Les traitements seront suivis d’une procédure chirurgicale dont le but est de recréer l’infarctus. Cette chirurgie est effectuée sous anesthésie générale et analgésie chimiques à l’issue de laquelle l’animale inconscient sera mis à mort. Elle dure entre 1 et 3 heures.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Dans les cas où les traitements auront lieu avant la procédure chirurgicale, ils seront effectués sur des animaux vigiles maintenus en contention, ce qui peut s’avérer stressant pour les animaux. Certains traitements nécessiteront la mise en place d’une anesthésie gazeuse. Certains traitements nécessiteront l’usage d’aiguilles pour effectuer les injections. De la même manière, la mise en place de l’anesthésie et de l’analgésie pré-opératoire se feront par des administrations ayant recours à des aiguilles. A l’issue du projet, l’infarctus sera réalisé au cours d’une procédure chirurgicale sans réveil efféctuée sous anesthésie générale.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort à l’issue de la procédure 1,2 ou 3 car le prélèvement du coeur est indispensable pour l’évaluation des lésions.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’objectif du projet est d’obtenir une preuve de concept d’efficacité de nouveaux composés in vivo. Bien que des modèles cellulaires d’ischémie-reperfusion existent, le recours à l’expérimentation animale est nécessaire afin d’évaluer l’effet du composé sur un organe entier (taille d’infarctus) et les conséquences fonctionnelles (pression artérielle, fréquence cardiaque). De nombreuses espèces mammifères possèdent un système cardiaque similaire à celui de l’Homme et l’ensemble des paramètres mesurés sont identiques à ceux mesurés chez le patient humain. Les animaux développent des lésions cardiaques reproductibles, ce qui en fait un modèle préclinique de choix. Le recours à ces modèles a permis de développer et de tester de nombreux candidats médicaments ayant donné lieu à des essais cliniques.
2. Réduction
Les données préalables obtenues sur ce modèle ont permis d’établir les effectifs d’une série expérimentale à 75 animaux répartis en 5 groupes de 15 animaux auxquels s’ajoutent 10% de mortalité observés au cours de la procédure chirurgicale soit un n final de 83 par série expérimentale. Le nombre d’animaux par groupe a pu être fixé à 15 sur la base de notre expérience passée et de nos données antérieures sur ce modèle ainsi que sur le retour d’expérience des responsables de projet. L’analyse des données, notamment la quantification des tailles d’infarctus, sera effectuée en aveugle (sans connaissance des groupes) par une seule personne pour éviter tout biais dans l’évaluation de l’infarctus. Les données obtenues seront soumises à des tests statistiques adéquats (paramétriques ou non paramétriques) après un test de normalité des données. L’étude d’efficacité d’un composé constitue une série expérimentale. A raison de 12 séries expérimentales réparties sur 5 ans, le nombre total d’animaux de 996 pour les études d’efficacité auxquels s’ajoutent 183 animaux de formation.
3. Raffinement
À réception, les animaux sont collectivement hébergés (2 à 3 rats par cage selon le poids et 2 à 5 souris par cage). Des enrichissements multiples sont placés dans les cages. L’eau et la nourriture sont données ad libitum et les animaux ont accès à différents types d’enrichissements (cubes de bois, carrés de cellulose, rouleaux de carton). Lors de la chirurgie, les animaux seront profondément anesthésiés avec un mélange d’anesthésiques et analgésiques chimiques. Une analgésie centrale sera également administrée. Pendant la procédure chirurgicale, la température corporelle sera maintenue grâce à l’utlisation de tapis chauffant et les animaux seront réhydratés. L’ensemble des expérimentations seront effectuées par un personnel compétent, formé et entraîné et une attention toute particulière sera portée au suivi des animaux afin de prévenir et de remédier au plus vite à toute apparition de douleur ou de mal-être. Les points limites seront également fixés avant le début des expérimentations.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La grande partie des études expérimentales sur l’étude du développement de l’infarctus utilisent les rats et souris. En effet, ces espèces possèdent un système cardiaque similaire à celui de l’Homme et l’ensemble des paramètres mesurés lors d’une procédure expérimentale sont identiques à ceux mesurés chez le patient. Ces espèces développent des lésions cardiaques reproductibles, ce qui en fait un modèle préclinique de choix. Son utilisation a permis de développer et de tester de nombreux candidats médicaments ayant donné lieu à des essais cliniques. L’espèce choisie lors de la procédure dépend exclusivement de la demande des laboratoires pharmaceutiques l’espèce choisie correspond à celle préalablement sélectionnée pour les données pharmacologiques et sur laquelle est présente l’expression de la cible thérapeutique. Des rongeurs mâles ou femelles adultes (à partir de 5 semaines) au moment où ils arrivent en acclimatation dans nos locaux sont utilisés dans ce modèle.