Le rôle des gènes SoxC dans le dévelopment du rein

Certaines malformations du rein et de l’appareil urinaire font partie des anomalies les plus graves que l’on peut détecter à la naissance. Dans les cas les plus sévères, elles peuvent entraîner la mort du nouveau-né. Dans d’autres cas, ces malformations peuvent causer des maladies rénales chroniques qui apparaissent plus tard, à l’adolescence ou à l’âge adulte. Ces maladies sont souvent liées à d’autres problèmes de santé, comme le diabète ou l’hypertension (pression artérielle trop élevée), qui sont les principales causes de mortalité chez les personnes atteintes. Depuis 1990, le nombre de cas de maladies rénales chroniques a augmenté de 29 %. Malgré l’ampleur du problème, il n’existe aujourd’hui aucun traitement permettant de guérir ces maladies. Dans notre laboratoire, nous cherchons à mieux comprendre comment se forment les reins. Pour cela, nous étudions un groupe de gènes qui pourraient jouer un rôle clé dans ce processus. Nous étudions les embryons parce que les reins se forment pendant la grossesse. Pour comprendre l’origine des malformations, il faut observer le développement dès le début, pas une fois que l’organe est déjà formé. Le tamoxifène est un médicament que l’on utilise comme un “interrupteur” pour activer un changement dans les gènes, de manière très ciblée, chez les souris de laboratoire. Dans notre modèle, certaines souris ont été génétiquement modifiées pour posséder un gène qui peut être désactivé (ou « supprimé ») à un moment précis de leur vie. Mais ce gène ne se désactive pas tout seul : il faut un signal pour déclencher cette suppression. Ce signal, c’est le tamoxifène. Quand on administre le tamoxifène à ces souris, il agit comme une clé qui active une enzyme spéciale déjà présente dans leur organisme (appelée Cre recombinase, une sorte de petit outil moléculaire). Cette enzyme est inactive tant que le tamoxifène n’est pas là. Une fois activée, cette enzyme va repérer des « balises » spéciales placées autour du gène ciblé et va alors le couper ou le désactiver, comme si on retirait une pièce d’un circuit électrique. Ce mécanisme permet aux chercheurs d’étudier l’effet de la disparition de ce gène, à un moment précis et dans un tissu particulier, sans affecter tout l’organisme.

Ce projet de recherche fondamentale va permettre de comprendre comment le dysfonctionnement d’un groupe de 3 gènes altère la formation du rein fœtal. Ces malformations peuvent aboutir à une mortalité précoce ou à des maladies rénales chroniques pour lesquels à ce jour, à part la dialyse ou la greffe d’organe, la médecine n’a aucun autre recours. Les éléments de réponse à cette question permettront d’approfondir notre connaissance dans ce domaine.

Chaque animal sera nourri par une dose unique de tamoxifène. Temps de contention de l’animal : 20 à 30 secondes.

Dans ce projet d’expérimentation, nous envisageons une seule procédure qui consiste à administrer à des femelles gestantes du tamoxifène par voie orale, il ne s’agit pas de gavage mais par la méthode pipet feeding (alimentation par pipette) qui est moins invasive. Le tamoxifène ne cause aucun effet secondaire.

Tous les animaux seront euthanasiés selon la réglementation, car il n’est pas possible de les maintenir en vie après l’expérimentation en raisons de contraintes éthiques et sanitaires.

Nous avons choisi d’utiliser la souris comme modèle de recherche, car elle partage de nombreuses ressemblances génétiques et biologiques avec l’être humain. De plus, son patrimoine génétique peut être facilement modifié et étudié en laboratoire. Cela nous permet de créer des souris porteuses de maladies rénales semblables à celles que l’on observe chez l’humain. Nous utiliserons des femelles adultes âgées d’environ 8 semaines, car c’est à cet âge qu’elles sont le plus fertiles.