Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 11/09/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-947273)
436 souris transgéniques humanisées vont être utilisées, chacune pouvant subir jusqu’à douze prélèvements sanguins, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles reçoivent une greffe de cellules tumorales puis une à quatre injections d’un anticorps couplé à une chimiothérapie, censé tuer les lymphocytes régulateurs installés dans la tumeur. Le porteur prévoit une gêne modérée, douleur et perte d’appétit, en fin de procédure pour les souris chez qui le traitement n’aura pas fonctionné, et retient un taux de prise de greffe de 80 % pour dimensionner l’effectif. Toutes sont tuées à l’issue, porteuses de tumeurs, pour des analyses sur tissus, tandis que les bénéfices annoncés restent au conditionnel, un traitement qui « pourrait » être plus efficace, moins toxique et « changer la vie de nombreux malades ».
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Une immunothérapie est actuellement approuvée pour le traitement de nombreux cancers localisés et métastatiques. Certaines cellules jouent un rôle clé dans la prévention des maladies auto-immunes et inflammatoires. Cependant, leur accumulation au sein des tumeurs inhibe l’immunité anti-tumorale, exerçant ainsi un effet délétère sur le traitement des cancers. L’objectif de notre projet est de démontrer qu’un ciblage thérapeutique ciblant et tuant spécifiquement ces cellules intratumorales permettrait de développer des réponses immunitaires anti-tumorales plus spécifiques contre le cancer et moins toxiques pour les tissus sains. Pour cibler ces cellules, nous avons développé une construction comprenant un anticorps (ciblant une protéine spécifiquement exprimé par les cellules immunitaires activées) relié à une molécule de chimiothérapie. Ce médicament pénétrera dans la cellule cible, libérera la chimiothérapie à l’intérieur de celle-ci et induira sa mort. Nous avons développé un tel médicament dans le but de cibler et d’éliminer spécifiquement les cellules d’intérêt. L’objectif de ce projet est de démontrer l’efficacité de notre médicament injecté par voie intraveineuse pour réduire la tumeur, d’identifier la combinaison optimale d’anticorps et de molécule de chimiothérapie, de déterminer la dose minimale efficace, et d’étudier les toxicités associées dans un modèle murin transgénique humanisé. Nous procéderons également à une comparaison de notre médicament avec le traitement actuellement utilisé en clinique
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
L’objectif de ce projet est de démontrer l’efficacité d’un nouveau médicament contre le cancer. En conjuguant un médicament d’immunothérapie à une chimiothérapie, une amélioration du traitement est attendue tout en limitant les effets secondaires. Ce nouveau traitement pourrait être plus efficace et moins toxique que les traitements conventionnels actuels. Par conséquent, les bénéfices attendus sont importants car ce nouveau traitement pourrait avoir un impact significatif sur la vie de nombreux patients. En effet, étant donné que ce nouveau médicament agit sur des cellules immunitaires potentiellement présentes dans tous les types de cancer, il pourrait être utilisé dans de nombreuses indications et changer la vie de nombreux malades.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Injection de cellules tumorales, 1 par souris, durée 30 secondes, sous anesthésie locale. Traitement sous anesthésie locale et de 4 à 1 injections/souris en fonction des procédures et des groupes. L’injection dure moins d’1 min. Prélèvements de sang sous anesthésie locale, nombre maximal de 12, durée 1 minute.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les injections de cellules tumorales et les traitements entraîneront un stress physique et transitoire (préhension) et une douleur et une contrainte légère et transitoire lors de l’injection du produit. Les injections se feront sous anesthésie locale ou générale en fonction du type d’injection. Les tumeurs peuvent entraîner une gène légère pour les souris recevant des traitements et une gêne modérée (douleur modérée, perte d’appétit potentielle) en fin de procédure si le traitement est inefficace. Une toxicité modérée du traitement pourrait être observée (fatigue accrue, douleurs).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
En fin de procédure, tous les animaux sont euthanasiés car ils seront tous porteurs de tumeurs et les organes seront utilisés pour faire des analyses sur tissus post-mortem.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les modèles cellulaires ou de modélisation mathématique substitutifs ne permettent pas d’appréhender le comportement tumoral dans toute sa complexité notamment dans le cadre d’injection de traitement ciblant des populations cellulaires immunitaires du microenvironnement tumoral. L’utilisation des modèles appliqués in vivo reste indispensable. Les modèles animaux décrits vont permettre d’étudier une nouvelle stratégie de traitement ciblant des populations immunitaires immunosuppressives. Des analyses in vitro ont déjà eu lieu sur un modèle cellulaire. Egalement, le choix du composé a été basé en partie sur les résultats de nos études in vitro.
2. Réduction
Afin de limiter le nombre d’animaux utilisés, d’après les données bibliographiques et nos connaissances sur ces types cellulaires, le taux de prise de ces lignées est estimé à 80%. Cette valeur pourra être affinée lors des premières étapes du projet, pour diminuer le nombre d’animaux utilisés. Compte tenu de la prise de greffe, des critères objectifs d’efficacité de traitement ont été définis. Concernant l’analyse des critères d’évaluation de l’efficacité anti-tumorale, une étude statistique préliminaire a permis d’établir le nombre d’animaux greffés.
3. Raffinement
Les souris sont greffées sous anesthésie générale. Les administrations intratumorales seront réalisées sous anesthésie générale et les injections intraveineuses sous anesthésie locale. Les animaux seront surveillés quotidiennement afin de détecter précocement le développement de la tumeur ou l’apparition de signes cliniques. Des points limites précis et précoces ont été définis et seront strictement respectés. Si des signes de douleur sont détectés, un analgésique adapté sera administré. Les animaux seront hébergés en groupe. Un enrichissement adapté sera présent dans toutes les cages. En cas de suspicion de mal-être, un enrichissement supplémentaire sera ajouté.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est le modèle le plus utilisé en oncologie. Leur système immunitaire a été très largement caractérisé. L’utilisation d’une souche transgénique pour la protéine d’intérêt permettra de tester notre candidat médicament (composé de l’anticorps humain) sur lequel nous avons déjà fait des études in vitro et de réutiliser ces données dans le cadre d’études in vivo. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte soit 6-8 semaines, correspondant à un développement optimal du système immunitaire.