Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 06/06/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-977994)
Tester des valves mitrales et des médicaments avant leur mise sur le marché suppose ici de provoquer d’abord un infarctus. 100 cochons et 100 moutons vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal subit une à trois chirurgies de trois à quatre heures pour installer l’insuffisance cardiaque, puis une quatrième d’environ quatre heures pour l’implantation du dispositif, avec un risque d’arythmie, de fibrillation et d’arrêt cardiaque sur la table d’opération. Le porteur écrit que le client commanditaire s’engage à ne pas refaire un essai déjà mené, et prévoit que les animaux ne remplissant pas le critère d’inclusion après l’infarctus soient utilisés pour de la formation ou réutilisés dans un autre projet, les autres étant tués pour analyser les tissus au contact du dispositif.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Ce projet vise à évaluer la tolérance (ou sécurité) ainsi que la performance (ou efficacité) des produits de santé cardiovasculaire (exemple : médicaments, dispositifs médicaux implantables de remplacement ou réparation de valve mitrale) dans un modèle d’insuffisance cardiaque gauche. Ces produits destinés à être mis en contact avec le corps humain doivent être préalablement testés pour garantir la sécurité des patients et l’efficacité lors de l’utilisation clinique. La réglementation exige de prouver l’efficacité des produits de santé et de réduire au minimum le risque de réactions indésirables avant de proposer un produit sur le marché. La création d’un modèle animal d’insuffisance cardiaque gauche permet de reproduire des conditions très similaires à la future utilisation clinique de ces produits et permettre de tester leur efficacité dans cet environnement. Ce projet pourra se conduire dans plusieurs EU partenaires, afin d’obtenir des résultats d’imagerie spécifique non disponible dans notre EU.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permet d’obtenir des données de performance et de tolérance de produits de santé cardiovasculaire dans un modèle d’insuffisance cardiaque induit. En mimant au plus près la situation pathologique des patients (cardiopathie comme par exemple l’insuffisance cardiaque gauche), ces études permettront de mieux appréhender la réaction de l’organisme au produit à tester, et ainsi améliorer la sécurité et/ou les performances du produit, avant sa mise sur le marché.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à 1 à 3 interventions chirurgicales pour la création du modèle d’insuffisance cardiaque (induction d’un infarctus du myocarde), puis à une intervention chirurgicale pour l’implantation du produit à tester (exemple : remplacement/réparation de la valve mitrale), ou bien une injection du produit à tester (exemple : médicament). Les interventions chirurgicales sont d’une durée d’environ 3 à 4h (pour la création du modèle d’insuffisance cardiaque), et d’environ 4h pour l’implantation du produit à tester. Si le produit à tester est un médicament à injecter, cette durée sera raccourcie au temps d’injection du produit. Les interventions chirurgicales ont toujours lieu sous anesthésie générale (chimique et gazeuse), analgésie et antibiothérapie. Des prélèvements sanguins peuvent être réalisés en cours d’étude. Ceux-ci pourront se faire sous anesthésie ou non, selon le contexte de réalisation de cet acte (en cours de chirurgie, pendant le temps de l’étude ou juste avant l’euthanasie des animaux en fin d’étude). D’autres type d’interventions non douloureuses (exemple imagerie : échocardiographie, angiographie, scanner, IRM) peuvent être réalisées sous anesthésie légère (à minima une session de contrôle est réalisée par procédure, qui peut être répétée en fonction de la durée de l’étude). Le scanner ou l’IRM sont externalisés dans des EU partenaires (EU1 et EU2), la durée de l’intervention est d’environ 1h dans l’EU1, et 1h30 dans l’EU2.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les nuisances ou effets indésirables pouvant survenir chez les animaux sont un risque d’arythmies, d’extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, pouvant aller jusqu’à l’arrêt cardio-respiratoire et au décès sur la table de chirurgie, en cas d’échec de la réanimation. Les autres nuisances sont une douleur et stress liés à la chirurgie, perte de poids ou d’appétit liée aux effets de l’anesthésie et/ou de la chirurgie pendant quelques jours, les hématomes, œdèmes ou infections au niveau des sites d’accès pour les cathéters ou du site opératoire (si chirurgie d’implantation), une hémorragie et une ischémie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issue de la procédure de création d’un modèle d’infarctus du myocarde, les animaux sont maintenus en vie. S’ils valident le critère d’inclusion, ils entrent alors dans la procédure d’injection ou implantation d’un produit de santé cardiovasculaire . S’ils ne le valident pas, ils seront utilisés à des fins de formation ou ré-utilisés dans le cadre d’un autre projet, après accord du vétérinaire. A l’issue de la procédure d’injection ou implantation d’un produit de santé cardiovasculaire, des observations post-mortem sont nécessaires pour répondre aux objectifs du projet. En effet, la sécurité des produits est évaluée en observant la réaction des tissus au contact du dispositif à tester, et ceci se fait par prélèvements des tissus et organes au contact du produit, afin de réaliser des analyses microscopiques (histologie notamment, qui est la meilleure méthode d’évaluation des effets locaux induit par un produit étranger à l’organisme, comme l’inflammation par exemple). De même la performance peut, elle aussi, être évaluée par des tests spécifiques sur les organes et le dispositif prélevé (exemple : tests mécaniques pour évaluer l’élasticité). En raison des objectifs des procédures de ce projet, il n’est pas possible de maintenir en vie les animaux utilisés.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
A ce jour, il n’existe pas de méthode alternative permettant de mimer une condition pathologique telle que l’insuffisance cardiaque gauche, afin d’évaluer la performance et la tolérance de produits de santé cardiovasculaire, en raison des interactions complexes s’établissant entre le tissu cible (cœur) et le produit injecté ou implanté.
2. Réduction
Le client demandant la réalisation de ces tests s’engage à ne pas faire renouveler à l’identique un essai déjà mené précédemment. Par ailleurs pour réduire le nombre d’animaux inclus en étude, il est possible d’utiliser un même groupe « contrôle » (produit dont l’effet est déjà connu), pour plusieurs groupes « test » recevant des produits à tester différents. Les études de screening permettent également de sélectionner un produit test qui présente le plus d’intérêt à être développé, réduisant de ce fait le nombre de tests sur des produits ayant un intérêt moindre. Les études dites « pilotes » sur quelques animaux seulement, peuvent aussi servir à orienter les choix de poursuite de développement d’un produit ou le choix du modèle expérimental le plus approprié (matériel ou abord chirurgical le plus adéquat…), avant d’entamer les études réglementaires à plus grande échelle et devant répondre aux normes en vigueur pour l’élaboration du dossier pour la mise sur le marché (nombre d’animaux minimum, durée de mise en contact minimum, etc).
3. Raffinement
Des mesures sont mises en place pour limiter : Le stress des animaux : une période d’acclimatation pendant laquelle ils ne subissent aucune manipulation non indispensable est réalisée à leur arrivée dans l’établissement utilisateur. Ensuite, et avant la chirurgie, une période d’habituation aux actes spécifiques est réalisée si nécessaire pour réduire l’aspect anxiogène de ces manipulations. Des enrichissements sont présents dans l’environnement des animaux (en fonction de l’espèce : jouets), et ces mesures sont renforcées en phase post-opératoire (ajout d’enrichissements alimentaires). Les transports des animaux vers les EU partenaires (séance d’imagerie) seront organisés dans le respect du bien-être animal et de la réglementation en vigueur (durée transport jusqu’à 1h30). Mesure de raffinement pendant le transport : ajout de litière, animaux en groupe. Un contrôle clinique de chaque animal est réalisé par du personnel qualifié (vétérinaire, technicien ou zootechnicien) au départ et à l’arrivée. Lors des séances d’imagerie externalisées, afin de limiter le stress des animaux, une période de repos de minimum 1h sera respectée entre la réception des animaux et l’anesthésie et entre le réveil des animaux et le transport retour vers notre EU. La douleur des animaux : la chirurgie est réalisée sous anesthésie et analgésie (à base de morphiniques). En phase post-opératoire, les suivis quotidiens sont renforcés et des soins post-opératoires spécifiques peuvent être mis en place (désinfection des sites chirurgicaux à une fréquence adaptée). Les signes cliniques servant de points limites ont été définis, pour la prise de décision des mesures à mettre en place pour limiter les souffrances. Les prises de sang peuvent être réalisées sous anesthésie générale (injectable et/ou volatile, lors d’une phase de chirurgie par exemple) ou sous sédation légère avec au besoin une analgésie, afin de maitriser le stress et la douleur potentielle. Les conséquences de l’anesthésie/chirurgie : du gel oculaire est appliqué au niveau de la cornée lors des anesthésies des animaux pour prévenir l’assèchement oculaire. Une attention particulière est portée à la lutte contre l’hypothermie : température de la salle, isolation du sol, couvertures, lampes chauffantes si besoin. En cas de doute, une mesure de la température rectale est réalisée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les ovins et les porcins sont généralement de bons modèles en raison des similarités cardiovasculaires et hématologiques avec l’Homme. Le stade de développement est exprimé en âge ou en poids. Dans la plupart des cas, l’utilisation d’animaux adultes est recommandée. Le stade de développement est pertinemment sélectionné en fonction de l’utilisation clinique du produit ou de sa taille par exemple. En l’absence d’exigence particulière, l’utilisation d’animaux au stade adulte est privilégiée. Cas particulier des porcs domestiques : étant donné les conditions d’hébergement, le comportement social et la manipulation des animaux, l’utilisation de porcs domestiques en croissance (âgés d’au moins 8 semaines) est la plus appropriée dans ce projet.