Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-01-09 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-993328)
170 souris immunodéficientes NSG vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré, pour tester un traitement du lymphome B en collaboration avec un partenaire industriel. Elles subissent une chirurgie abdominale de vingt à trente minutes pour greffer des cellules humaines dans la rate, puis des injections et un gavage cinq fois par semaine, avant des prélèvements de sang. Le porteur indique attendre des douleurs post-opératoires et le développement du lymphome. Il affirme qu’il n’existe « pas de modèle alternatif » intégrant la diffusion du produit et que l’efficacité préclinique chez la souris est un « pré-requis indispensable ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet de recherche a pour but de mieux traiter les lymphomes B, des cancers du sang qui se forment à partir de lymphocytes B qui sont les cellules luttant contre les infections. Malgré des progrès thérapeutiques récents, certains types de lymphome B avec des mutations génétiques particulières sont mortels pour encore 40% des patients. Ce projet, mené en collaboration avec un partenaire industriel, a pour objectif d’étudier un traitement pharmacologique anticancéreux ciblant les tumeurs présentant des mutations pour un gène impliqué dans ce cancer. Actuellement, des données préliminaires sur des cellules humaines de lymphome B ont montré une sensibilité accrue des cellules à la molécule étudiée en cas d’inactivation du gène étudiée. Le traitement en question est une molécule impliquée dans la mort cellulaire. Ainsi, pour l’étude chez la souris, le but est de réaliser des greffes de cellules humaines dans la rate sur des souris immunodéficientes. Les souris seront ensuite traitées avec le médicament, en combinaison ou non avec une deuxième molécule agissant également sur la mort cellulaire, pour potentiellement renforcer l’efficacité du traitement. Ainsi, ce projet s’inscrit dans le développement de la médecine personnalisée pour le cancer visant à adapter les traitements médicaux en fonction des caractéristiques individuelles de chaque patient, notamment leurs mutations génétiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet est indispensable pour passer de la preuve scientifique établie sur des modèles cellulaires à la réalisation d’un essai clinique de la molécule chez les patients ayant un lymphome B muté pour le gène étudié. Si le traitement s’avère efficace, il pourrait augmenter considérablement la survie des patients ayant actuellement un pronostic très dévaforable. Ainsi, pour consolider les données scientifiques, il est nécessaire de passer par un modèle préclinique chez la souris avant de lancer un essai clinique chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les soumis seront soumise saux interventions suivantes: une procédure de chirurgie sous anesthésie gazeuse (durée: 20 à 30min) pour inciser l’abdomen et avoir accès à la rate. Puis, un million de cellules humaines seront injectées dans la rate, ensuite l’abdomen sera recousue. Les souris seront ensuite attribuées à des groupes de traitement pour être traitées ou non avec 2 traitements pharmacologiques anticancéreux en combinaison ou seul. Le premier traitement sera injecté dans l’abdomen de la souris (10 secondes) une fois par semaine et le deuxième traitement sera administré par voie orale (10 secondes) 5 fois par semaine. Enfin, deux prélèvements de sang par souris seront réalisés après l’administration des traitements.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour l’ensemble des souris, un stress lié à la contention des animaux est attendu (pesée, prise de température, manipulation dans la cage). Plus spécifiquement, des nuisances post-opératoires sont attendues pour les souris en raison de la chirurgie sous anesthésie. Cette chirurgie est nécessaire à l’implantation de cellules humaines du fait de l’incision de la cavité abdominale lors des injections de cellules dans la rate. Après cette injection, des douleurs sont attendues en raison du développement du lymphome ou du vieillissement de la souris. Enfin, une douleur brève et circonscrite est attendue pour l’ensemble des souris qui recevront une injection de la molécule dans l’abdomenn (10s maximum pour une injection). Pour la deuxième molécule, la nuisance se fera au moment de l’administration par voie orale avec une sonde de gavage (5 à 10s maximum). Concernant les effets indésirables des deux molécules, il n’y a pas de toxicité particulière attendue chez la souris susceptible d’entraîner une souffrance avec les doses utilisées. Pour un des deux traitements, une toxicité sanguine légère est décrite chez la souris qui se traduit par une diminution des globules rouges et des lymphocytes.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort à la fin de chaque procédure. En effet, les souris NSG présentent un phénotype dommageable susceptible d’entraîner une souffrance à long terme pour l’élevage. Ensuite, les souris qui subirot la chirurgie et les traitements seront mises à mort dès que l’information scientifique sera obtenue pour éviter des souffrances inutiles.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe pas encore de modèles alternatifs susceptibles de tester à la fois l’effet de la molécule étudiée dans ce projet directement sur les tumeurs tout en intégrant l’étude de la diffusion du produit dans un organisme. De plus, la réalisation d’études d’efficacité préclinique cherz la souris est actuellement un pré-requis indispensable avant de mener une étude clinique chez l’humain.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire le nombre d’animaux utilisés dans nos expériences, les mesures suivantes seront prises : 1/ Partage des échantillons cellulaires post-mortem de souris au sein de l’équipe, de sorte qu’un même échantillon puisse servir à plusieurs projets, évitant ainsi d’utiliser plusieurs souris pour des expériences similaires. 2/ Réalisation d’analyse statistique pour comparer les groupes de souris et déterminer les différences qualitatives et quantitatives. Cela aide à éviter de répéter des expériences inutilement, ce qui réduira le besoin d’animaux. 3/ Optimisation de l’utilisation du matériel prélevé sur les tumeurs en le conservant de manière à ce qu’il puisse être utilisé plusieurs fois. Cela inclut la congélation des cellules provenant de différents organes, l’extraction de l’ADN et la préparation des organes pour des analyses. Cette approche évitera la duplication des expériences. 4/ Evaluation précise de la viabilité des échantillons avant injection chez la souris pour éviter d’injecter des souris inutilement.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris immunodéficientes ne présentent pas de signes de souffrance particuliers puisque leur phénotype dommageable ne pourra pas s’exprimer lorsqu’elles sont élevées en conditions stériles. Les animaux qui subiront la chirurgie d’implantation de cellules humaines dans la rate (sous analgésique et anesthésie) seront laissées sur plaque chauffante à la fin de l’intervention et surveillées jusqu’au réveil complet puis replacées dans leur cage. Un hydratant occulaire aura été administré pour éviter un desséchement occulaire pendant l’anesthésie. De l’eau gélifiée et des croquettes humidifiées seront mises à disposition dans la cage des animaux pendant les 72h post-opératoires. Ces animaux seront observés 3 fois par semaine jusqu’à cicatrisation complète de la suture afin de mettre en évidence toute souffrance de l’animal. Si une infection cutanée est constatée, la plaie sera désinfectée deux fois par jour avec une solution antisceptique jusqu’à disparition des signes d’infection. Pour réduire au minimum la douleur associée au developpement d’un lymphome, des points limites assez prédictifs pour limiter les souffrances seront mise en place. La mise à mort de l’animal sera pratiquée lorsque l’un des points limites suivants sera atteint : mise en évidence d’une hépatosplénomégalie (gonflement de la rate ou du foie) par palpation de l’abdomen des souris, réduction de l’activité (prostration), poil hérissé et dos vouté. Les souris seront donc surveillées 3 fois par semaine jusqu’à l’âge de 1 an avec une prise de poids et de température hebdomadaire afin de mettre en évidence l’un des points limites qui entraînera alors la mise à mort de la souris. Dès qu’une perte de poids sera constatée par rapport au maximum mesuré dans les semaines précédentes, il sera ajouté de la gelée et des croquettes mouillées dans la cage. Si une perte de poids aggravée est constatée, la souris sera immédiatement mise à mort. Pour les souris ayant une baisse légère de température elles seront placées dans une enceinte chauffante pendant 48h. Si la température de l’animal ne remonte pas, il devra être mis à mort. Au delà de 1 an, les souris seront mises à mort si aucune prise tumorale n’est observée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est une espèce animale de choix pour étudier l’impact d’un traitement pharmacologique sur des greffes de cellules humaines. En effet, chez la souris, nous avons accès à des modèles très immunodéficients tels que les souris dites NSG présentant des déficits complets en cellules immunitaires. Ce modèle représente donc un modèle de choix pour reconstituer des pathologies humaines telles que des lymphomes par greffe de cellules humaines en évitant ainsi un rejet de greffe. Cette immunodéficience permet en outre l’apparition de métastases ce qui permet d’observer l’action d’un traitement pharmacologique sur la dissémination cellulaire. Les souris seront utilisées à partir de 8 semaines, ce qui correspond à l’âge adulte de ces animaux. La maturité des animaux est indispensable pour étudier la pharmacocinétique (c’est-à-dire le devenir du médicament dans l’organisme) des produits chez la souris. En effet, le métabolisme est aussi influencé (absoprtion, diffusion, élimination du médicament) par la maturité de l’animal.