Etude de différentes molécules et stratégies de traitement sur des modèles d’insuffisance cardiaque chez le rongeur

L’insuffisance cardiaque (IC) reste à l’heure actuelle l’une des causes principales d’atteinte de la fonction cardiaque et représente une problématique de santé publique majeure. En effet, l’IC touche environ 64.3 millions de personnes dans le monde et sa prévalence est amenée à augmenter dans les années à venir. Malgré l’amélioration de la prise en charge clinique, la mortalité à 5 ans reste élevée (environ 50pourcents). L’IC se caractérise par la mise en place progressive d’un panel de phénomènes cellulaires et moléculaires altérant la fonction et la structure du cœur. L’IC peut trouver sa source d’une multitude de contextes pathologiques tels que l’infarctus du myocarde (obstruction de l’irrigation coronarienne, provoquant une ischémie du myocarde), l’hypertension artérielle ou de maladies métaboliques (obésité et diabète par exemple). L’ensemble de ces pathologies associées sont-elles aussi en progression dans la population, avec pour exemple la prévalence de l’obésité et du diabète de type II, qui atteindra plus d’1.5 milliard de personnes en 2025. Dans ce contexte, il est alors nécessaire d’accélérer la recherche autour de l’identification du potentiel thérapeutique de candidats médicaments. L’objectif de ce projet est donc d’évaluer les effets protecteurs de divers composés pharmacologiques et stratégies thérapeutiques associées sur la mise en place de modèles précliniques d’IC chez la souris et le rat, mimant les formes observées chez l’Homme dans un contexte d’infarctus du myocarde, d’hypertension artérielle et de maladies métaboliques.

Ce projet permettra d’évaluer l’impact de différentes stratégies thérapeutiques avec des candidats médicaments sur la mise en place de diverses formes d’insuffisance cardiaque et de leurs conséquences structuro-fonctionnelles sur le cœur. L’issue de ce projet sera donc l’identification précliniques de nouveaux actifs thérapeutiques.

Les animaux pourront être soumis aux interventions suivantes : -chirurgie cardiaque sur animal anesthésié et analgésié (1xanimal, durée : 20 à 50minutes) OU alimentation riche en gras ou eau glucosée via eau de boisson sur animal vigil (au maximum : en continu pendant 16 semaines). Après l’induction des modèles par les techniques précédemment listées, tous les animaux peuvent être soumis aux explorations suivantes : -administration de traitement par différentes voies (orale, intrapéritonéale) sur animal vigil (au maximum : 1xjour pendant 12 semaines, durée : 1minute) OU administration de traitement par voie intraveineuse sur animal anesthésié (1xanimal, durée : 1minute) OU -microchirurgie pour installation de micropompes sous anesthésie et analgésie (1xanimal, durée : 5minutes) -imagerie du coeur sur animal anesthésié (au maximum : 10xanimal, durée 20minutes) -challenge métabolique qui nécessite une administration par voie orale, une injection intrapéritonéale puis des prélèvements sanguins de faible volume sur animal vigil (au maximum : 1xmois pendant 4 mois, durée : 2h) -prélèvements sanguins sur animal vigil (au maximum : 1xsemaine pendant 16 semaines, durée : 1minute) -test d’effort cardiaque par une injection en intraveineuse et un suivi par imagerie du coeur sur animal anesthésié (1xanimal, durée : 20minutes) -prise de pression sur animal analgésié et anesthésié (1x animal, durée : 10minutes, sans réveil).

Les animaux utilisés peuvent présenter un phénotype dommageable : ces phénotypes peuvent être associés à un diabète de type II, une obésite, de la stéatose hépatique et de l’hypertension systémique conduisant à des problèmes cardiovasculaires. Les régimes alimentaires spéciaux pourront entraîner une prise de poids pouvant modifier la mobilité et le comportement des animaux. Les chirurgies peuvent induire des difficultés post-opératoire comme des douleurs, une mauvaise cicatrisation mais aussi des arrêts cardiaques. Les anesthésies pourront engendrer une baisse de la thermorégulation et dans de rares cas une détresse cardiorespiratoire. Les injections pourront induire un stress et une douleur de courte durée aux animaux. Les injections répétées en intrapéritonéales peuvent induire un risque de péritonite. Les administrations répétées par voie per os peuvent induire une irritation de l’oesophage. Les injections intraveineuses pourront induire une irritation à la zone d’injection. Les challenges métaboliques induisent un stress et une douleur de courte durée en raison des administrations et des quelques prélèvements d’une goutte de sang ainsi que des effets physiologiques tels qu’une hypo- ou une hyperglycémie durant quelques heures. Les prélèvements sanguins pourront induire une douleur de courte durée aux animaux ainsi qu’un risque d’hématome ou d’hémorragie.

Afin de compléter toutes les données scientifiques récoltées lors de ce projet, des analyses devront être réalisées sur les organes prélevés. C’est pourquoi tous les animaux seront euthanasiés en fin de procédure.

La souris est l’animal le plus approprié ce projet. La souris permet de garantir l’homogénéité des résultats et la possibilité de surveiller le développement des complications cardiaques dans un espace de temps raisonnable. De plus, la souris est l’espèce pour laquelle la technologie de transgénèse est la plus fiable et la mieux établie ce permet d’avoir des modèles fiables. Le rat est utilisé dans le projet de l’insuffisance cardiaque, il a été montré dans des études antérieures que l’épicarde se réactive dans ce modèle fournissant une quantité de cellules pertinente. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte. A partir de 7 semaines chez le rat et de 8 semaines chez la souris et jusqu’à 6 mois maximum. Ces âges permettent de pouvoir réaliser les chirurgies sur les animaux ou d’avoir le phénotype en place.