Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 02/10/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-332111)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le cancer est un problème de santé publique majeur et représente la deuxième cause de décès dans le monde. On estime que près de la moitié des patients atteints de cancer développent un syndrome de cachexie, pouvant être associé à de l’anorexie, résultant en une perte progressive de tissu adipeux et de masse musculaire. La cachexie est un syndrome inflammatoire sévère et a un impact conséquent sur la qualité de vie des patients et même leur survie. En effet, on estime à environ 20% la mortalité directe induite par une cachexie chez les patients atteints d’un cancer. De plus, certains traitements anti-cancéreux, comme les chimiothérapies ou d’autres molécules, peuvent elle-même induire un syndrome de cachexie. Cette problématique de santé publique nécessite de mettre en place des modèles d’étude pertinents afin de pouvoir proposer des solutions adaptées d’un point de vue thérapeutique. Les modèles animaux de cancer demeurent des éléments critiques dans la compréhension de la physiopathologie du cancer, l’identification de nouveaux candidats médicaments et la compréhension des mécanismes de résistance. L’objectif est d’induire une cachexie chez des rongeurs par des traitements anticancéreux ou par l’’administration des cellules tumorales afin de pouvoir évaluer des traitements permettant de contrer ces nuisances.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra de valider des substances pharmacologiques décrites comme anti-cancéreuses ou anti-cachexie dans différentes indications tumorales. Ce projet permettra aussi d’évaluer de nouvelles molécules avec un fort potentiel anti-tumoral. En effet, à l’heure actuelle, il n’existe pas de traitements curatifs pour lutter contre la cachexie induite par des tumeurs ou médicamenteuse. De plus, il permettra aussi d’évaluer l’expression de certains biomarqueurs en amont d’une étude de pharmacologie ou de générer des modèles animaux.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux subiront une anesthésie d’environ 5 min pendant laquelle ils subiront une injection rapide (
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La croissance de la tumeur peut dans certains cas s’associer à une perte d’activité normale à travers une diminution de la locomotion, en particulier si la tumeur atteint les points limites. Cependant la période maximale de nuisance sera de 1 à 2 jours. L’évolution du volume tumoral entrainera une distension de la peau, n’étant pas associée à des douleurs ou démangeaisons. Il est aussi possible, que la progression tumorale entraîne une perte de poids. Les traitements (administration orales, injections, application topique) pourront induire un stress léger. Les mesures de poids et de volume tumoral nécessitent une contention et pourraient entraîner un stress léger, et qui diminue avec l’habituation. Le jour de la randomisation, les animaux seront mis avec de nouveaux congénères pouvant engendrer un stress de 1-2 jours.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés en fin d’étude car les animaux présentent des tumeurs ou une cachexie importante non traitable. Cela ne permet pas un maintien des animaux en vie dans de bonnes conditions de santé.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ce modèle ne peut pas être remplacé par des méthodes alternatives car l’induction de tumeur ou l’administration de substances s’accompagne de modifications physiopathologiques et micro-environnementales spécifiques ne pouvant actuellement pas être reproduites in-vitro, ces modifications étant nécessaires pour l’étude d’efficacité d’anticancéreux ou de solutions nutritive ou anti-cachexie. De plus, les traitements utilisés subissent toutes les différentes phases incluant administration, distribution, métabolisme et élimination, étapes ne pouvant être reproduites in-vitro.
2. Réduction
Des analyses in-vitro pourront être réalisées en amont de l’étude permettent de sélectionner des lignées/types de cellules présentant une sensibilité à la substance d’essai afin de limiter le nombre d’animaux. Le nombre d’animaux utilisés pour chaque test sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet, la comparaison par rapport à une substance de référence, et un effectif suffisant de façon à obtenir une puissance statistique suffisante pour interpréter les résultats de façon correcte, évitant ainsi une répétition des tests. Dans cet objectif, une analyse sera réalisée afin d’estimer le nombre d’animaux nécessaire pour observer une diminution du volume tumoral mesuré d’au moins 50%.
3. Raffinement
Le raffinement des méthodes expérimentales afin de réduire au maximum la souffrance animale est mis en œuvre grâce à l’utilisation de points limites clairement établis, permettant d’euthanasier tout animal présentant des signes de douleur, de souffrance ou d’angoisse. Le programme d’anesthésie, d’analgésie et d’asepsie (incluant oxygène à concentration ajustable et des tapis chauffants) est défini en accord avec un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance. Il est aussi mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de jouets, litière, objets de nidification, objets à ronger ou mastiquer, présence de congénères… En cas de doute, une évaluation approfondie sera réalisée quotidiennement jusqu’à normalisation ou jusqu’à atteinte des points limites. Tous les points limites et leur cotation sont décrits dans un formulaire interne. Cette observation inclut une surveillance de l’aspect général, l’aspect du pelage, des yeux, la posture, les réactions de l’animal sous stimulation, la respiration l’appétit, l’état d’hydratation, les tremblements ou convulsions… Une évaluation interne incluant la cellule de bien-être animal pourra permettre de réévaluer et d’adapter à posteriori la catégorie si nécessaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les rongeurs rats et souris demeurent essentiel pour étudier les tumeurs in vivo et comprendre les mécanismes moléculaires de la pathogenèse du cancer. En effet, les tumeurs présentent une accumulation de multiples aberrations génétiques qui transforment les cellules, entraînant une croissance anormale, une prolifération et des métastases des cellules. Il n’est pas possible de reproduire ces éléments in vitro car requiert un système complexe comme les modèles animaux. La majorité des animaux seront utilisés à partir de 5 semaines développement que ce soit des rats ou des souris. À ce stade, leur système immunitaire et métabolique est suffisamment développé, ce qui permet d’observer les effets de la cachexie sans interférences dues à une immaturité ou à des modifications métaboliques liées à l’âge. Dans certains cadres, les animaux pourront être utilisés avant sevrage pour des modèles génétiques ou de tumeurs pédiatriques.