Évaluer les effets de traitements innovants dans un modèle de sepsis pulmonaire chez le rongeur

Le sepsis est une maladie grave, causée par une réponse incontrôlée du système immunitaire à une infection. Elle fait 11 millions de victimes par an dans le monde, en particulier chez les jeunes enfants et les personnes âgées, dont le système immunitaire est plus fragile. Aujourd’hui, les traitements actuels visent à réduire l’inflammation et combattre l’infection. En collaboration avec une autre équipe de recherche, nous avons testé une nouvelle molécule prometteuse. Cette molécule réduit l’activation des macrophages, un type de cellule immunitaire, et améliore la survie de souris atteintes de sepsis. Cependant, les modèles précliniques utilisés ont leurs limites, en manquant de représentativité avec le sepsis humain, ou en étant invasif et difficiles à reproduire. Bien que cette molécule semble efficace, nous avons encore beaucoup à apprendre sur son fonctionnement global. Nous pensons qu’elle influence plusieurs aspects du système immunitaire et qu’il est essentiel de confirmer son efficacité dans un modèle plus proche du sepsis humain. Objectifs de l’étude: 1. Développer un modèle de sepsis pulmonaire: Comme la majorité des cas de sepsis pulmonaires sont causés par une bactérie (Streptococcus pneumoniae), souvent associée à des infections virales comme la grippe, nous infecterons des rongeurs avec ces agents. Cela nous permettra de vérifier si ces modèles reproduisent les symptômes des patients humains atteints de sepsis. 2. Tester la molécule dans ces conditions : Nous administrerons différentes doses pour identifier la dose optimale et étudier comment elle se distribue dans le corps par des techniques d’imagerie. Nous analyserons aussi la réponse immunitaire, notamment l’activité des cellules et des molécules responsables de l’inflammation. 3. Explorer en combinaison avec des corticoïdes : Les corticoïdes, souvent utilisés pour réduire l’inflammation, peuvent avoir des effets secondaires importants. En combinant ces deux traitements, nous espérons réduire ces inconvénients tout en améliorant l’efficacité du traitement. Nous mesurerons les mêmes paramètres pour évaluer les bénéfices de cette combinaison. En conclusion, cette recherche nous permettra de mieux comprendre les effets de la nouvelle molécule dans un modèle plus proche du sepsis humain. Ces avancées ouvriront potentiellement la voie à des essais cliniques et, à terme, à une utilisation thérapeutique, seule ou associée à d’autres traitements comme les corticoïdes.

Le sepsis provoque la majorité des admissions dans les unités de soins intensifs. Il se manifeste par une réponse inflammatoire généralisée due à une infection incontrôlée. Malgré les avancées médicales et l’application des directives internationales, les traitements actuels restent principalement symptomatiques, sans solution curative véritable. Dans le cadre de notre projet, nous souhaitons évaluer l’efficacité d’un traitement curatif prometteur nouvellement synthétisé. Si nos résultats sont concluants, ce traitement pourrait avoir un impact significatif non seulement sur la santé humaine et vétérinaire.

La plupart des animaux (plus de 90 %) seront soumis à des injections et des prélèvements de sang pratiqués sous anesthésie générale. Un animal subira un maximum de 2 injections par jours sur une durée de 72h, et les prélèvements ne dépasseront pas 7,5 % du volume sanguin de l’animal. Nous estimons à 64 le nombre d’animaux qui subiront une procédure chirurgicale sous anesthésie générale. Celle-ci sera précédée d’une injection d’anti- douleur, et suivie par une ou plusieurs injections de traitement. Les animaux pourront subir également des prélèvements de sang dans les 72h qui suivent la chirurgie, dans la limite de 7,5 % du volume sanguin de l’animal.

Les animaux utilisés pour reproduire le sepsis présentent des changements de comportement. Ils ont tendance à s’isoler, montrent une faiblesse physique qui affecte leur démarche, et peuvent avoir des écoulements, comme un nez qui coule. On observe également une perte de poids et une baisse de leur température corporelle.

La majorité des animaux seront euthanasiés à la fin de chaque procédure, afin de collecter les échantillons et mesurer les changements aux niveaux tissulaires, cellulaires ou moléculaires. Certains animaux pourront être gardés en vie, s’ils ont subi une procédure modérée ou légère et ne démontrent pas de signes pathologiques. Ils seront alors réutilisés.

Depuis 40 ans, plus de 10 000 études ont été publiées sur le sepsis en utilisant des rongeurs comme modèle animal. Leur utilisation nous permet de mieux situer nos résultats dans un contexte scientifique global. Ces modèles de rongeurs ont été largement étudiés, et l’on connaît bien leur cycle de vie ainsi que leurs éventuels impacts sur les expérimentations. Les rongeurs sont compatibles avec un large éventail de techniques pour analyser différents paramètres et mécanismes, y compris ceux que nous utiliserons dans cette étude. Une étude future pourrait se concentrer sur les mécanismes physiopathologiques liés à l’administration de la supformine. L’utilisation de souris est donc recommandée, notamment pour faciliter de futures comparaisons avec des souris transgéniques. Enfin, le rat présente l’avantage de fournir un volume de sang suffisant pour réaliser plusieurs analyses, ce qui réduit le nombre d’animaux nécessaires tout en limitant les différences entre individus Les souris seront âgées de quelques jours à 24 mois. Cette grande amplitude permettra de moduler le système immunitaire dès le plus jeune âge et d’évaluer les effets de nos traitements sur des souris âgées plus représentatives des patients touchés par le sepsis. Les rats mâles auront un poids compris entre 200 et 400 g et agés de 5 à 10 semaines lors de leur utilisation soit l’âge de leur maturité sexuelle pour cette espèce. La grande majorité des animaux (80-90%) seront des souris. Les rats (10-20%) ne seront employés que pour les études nécessitant un grand volume de sang, et ce afin de réduire le nombre d’animaux employés.