Rôle des macrophages dans la cicatrisation cardiaque après un infarctus

Ce projet a pour objectif d’étudier la phase de cicatrisation du muscle cardiaque à la suite d’un infarctus du myocarde en s’intéressant plus particulièrement au rôle des macrophages, une population de cellules immunitaires impliquée à la fois dans l’élimination des cellules lésées et dans les mécanismes de réparation tissulaire. Si la cicatrisation constitue, en principe, un processus bénéfique visant à restaurer l’intégrité tissulaire, elle peut également avoir des effets délétères sur l’organe concerné. Dans le contexte de l’infarctus du myocarde, la formation initiale de la cicatrice permet de contenir les dommages ; toutefois, à long terme, elle peut évoluer vers une fibrose pathologique, caractérisée par le remplacement progressif du tissu musculaire par un tissu fibreux non contractile. Ce remodelage fibrotique altère la fonction cardiaque et peut conduire à une insuffisance cardiaque. Plus l’étendue de la fibrose est importante, plus la perte de fonction myocardique est sévère. On sait que les macrophages jouent un rôle essentiel, généralement bénéfique, à la fois dans les premières étapes de la cicatrisation, mais aussi dans la phase de résorption du tissu cicatriciel et dans la limitation de la fibrose. Notre objectif est de mieux comprendre, dans le détail, le rôle exact de ces cellules et leur mécanisme d’action. + Quelle est l’importance réelle des macrophages dans la cicatrisation du myocarde à la suite d’un infarctus ? + Les macrophages ne formant pas une population parfaitement homogène, quelles sont les caractéristiques de ceux impliqués dans la résorption de la cicatrice ? + Quels sont les mécanismes cellulaires intervenant dans la résorption de la fibrose par les macrophages ? Ces connaissances fondamentales pourraient, à terme, être appliquées à des objectifs médicaux comme la mise au point de traitements des séquelles cicatricielles de l’infarctus du myocarde.

Grâce à ce projet, nous approfondirons notre compréhension du rôle des macrophages dans la cicatrisation cardiaque post-infarctus. Nous nous attacherons notamment à distinguer les fonctions spécifiques des macrophages adultes par rapport à celles des macrophages résidents d’origine embryonnaire. Cette étude nous permettra de préciser leur implication non seulement dans le processus de cicatrisation initiale, mais également dans la résorption de la cicatrice, la revascularisation des tissus lésés, ainsi que dans la modulation de l’hypoxie cellulaire associée. Bien que ce projet relève, pour l’instant, principalement de la recherche fondamentale, il s’inscrit clairement dans une perspective médicale. Une meilleure compréhension des mécanismes immunitaires impliqués dans la guérison du cœur après un infarctus pourrait, à long terme, nourrir des approches plus appliquées en recherche clinique. Actuellement, l’intervention médicale post-infarctus repose essentiellement sur une prise en charge rapide, visant à limiter les lésions aiguës. Cependant, si la cicatrisation qui s’ensuit est indispensable à court terme, elle peut engendrer des effets délétères à long terme, notamment par l’excès de tissu fibreux non contractile. Notre étude pourrait ainsi contribuer, à terme, au développement de stratégies thérapeutiques destinées à contrôler l’extension du tissu cicatriciel et à favoriser la régénération d’un myocarde fonctionnel.

1) Injection de produit non douloureux (quelques secondes par animal) entre une et 7 fois (sur une période de 10 jours) 2) Injection de produit non douloureux (une minute par animal) 2 injection 30 mn et 5 mn avant la mise à mort 3) Intervention chirurgicale sous anesthésie provoquant un infarctus cardiaque transitoire. Fréquence et durée :intervention unique, d’environ 1 heure 30 minutes par souris 4) Injections d’analgésie : 6 injections sur 3 jours (toutes les 12 heures) en post-opératoire sur animaux vigiles.

Les injections même lorsqu’elles sont répétées, n’entraînent qu’une gêne légère et de courte durée pour les animaux, les produits administrés n’étant pas douloureux. Concernant les interventions chirurgicales, l’ischémie induite au cours de l’intervention est transitoire, et les animaux récupèrent rapidement, généralement dans les 24 heures suivant la chirurgie, sans signes de pathologie ni de souffrance post-opératoire. En conclusion, l’ensemble des procédures envisagées n’induiront qu’un inconfort modéré et transitoire, maîtrisé par des mesures adaptées d’analgésie et de soins post-opératoires.

Tous les animaux seront mis à mort à la fin de chaque procédure pour récupérer et analyser le cœur.

– Les souris sont des petits mammifères qui partagent de nombreuses similarités avec l’homme. – Elles constituent un modèle très maîtrisé par l’ensemble des équipes de recherche – Leur temps de génération est court et les effectifs des portées élevés, ce qui permet d’avoir rapidement accès à un grand nombre d’animaux – On peut utiliser des individus de lignées consanguines, ce qui permet une meilleure homogénéité dans nos populations, et on peut trouver d’énormes bases de données (ex : génétiques) et utiliser de nombreux réactifs spécifiques de cette espèce (ex : anticorps). – De nombreuses lignées existent (souris génétiquement modifiées) pour étudier les macrophages. – Les procédures chirurgicales, y compris les médicaments les plus efficaces (anesthésiques et analgésiques) et les doses à injectées, sont parfaitement connus. L’étude des effets de l’infarctus dans les différentes conditions expérimentales se fera à l’âge adulte (après 6 semaines). Le but est de produire un modèle proche de la pathologie humaine qui est une maladie de l’individu adulte. Chez la souris, la maturité sexuelle est atteinte à environ 6 semaines, cet âge est donc considéré comme le début de l’âge adulte.