Analyse du métabolisme des cellules souches musculaires en cachexie et du développement fœtal lors d’une pathologie cancéreuse

La perte de masse musculaire, appelée cachexie, peut avoir différentes origines telles que le cancer, une maladie, une infection chronique, le vieillissement ou également une sous-alimentation. L’ensemble du projet vise à apporter de nouvelles connaissances fondamentales sur la mise en place des muscles squelettiques au cours du développement, de la régénération musculaire et des pathologies. Nous proposons ici de définir les caractéristiques métaboliques des cellules souches musculaires (MuSCs) à différents stades et de comprendre comment le métabolisme peut influencer le programme de développement des muscles dans différents contextes, ici après une cachexie causée par une tumeur ou par la restriction d’apports nutritifs. Dans notre modèle d’induction d’une tumeur nous n’attendons pas de développement de métastases du fait de la localisation de la tumeur dans une localisation différente de son environnement d’origine ainsi que de la relative courte durée de nos expériences. Pour cette étude, il est essentiel de recourir à des modèles murins génétiquement modifiés qui nous permettent de marquer et suivre spécifiquement les lignages embryonnaires, dont le lignage musculaire afin de suivre leur modification et leur fonction. Le deuxième aspect que nous étudions est le développement du muscle pré- et post-natal et sa capacité à régénérer au cours d’un cancer. Nous visons à analyser, au sein de l’axe mère–fœtus, l’impact de certaines molécules tumorales sur le développement de l’embryon et du foetus, afin de mieux comprendre les potentielles répercussions cliniques d’une grossesse menée par une patiente atteinte d’un cancer. Si certaines expériences d’analyse peuvent être établies in vitro, d’autres doivent impérativement être réalisées in vivo car aucun système in vitro ne permet à ce jour de reproduire fidèlement les conditions naturelles et complexes d’un tissu. Nous apporterons une attention toute particulière à assurer le bien-être animal durant le développement des tumeurs. Notre expérience acquise au cours des 5 dernières années n’a pas révélé de métastases dans ce modèle tumorale.

Ce projet vise à offrir une vision globale de l’hétérogénéité musculaire observée entre différents groupes musculaires, en identifiant les régulateurs intrinsèques et extrinsèques qui confèrent à chaque muscle ses caractéristiques propres. Ces résultats apporteront des connaissances inédites sur les bases moléculaires contrôlant les prédispositions variées des muscles aux pathologies, fournissant ainsi des informations cruciales pour le développement de nouvelles thérapies. Alors que la majorité des recherches se focalisent sur la réponse des fibres musculaires à la cachexie, notre approche novatrice se concentre sur les cellules souches musculaires, acteurs essentiels de la régénération musculaire. En outre, ce projet scientifique aborde un domaine encore largement inexploré : les conséquences d’un cancer chez une femelle gestante sur le développement embryonnaire. Alors que les progrès en oncologie permettent à de plus en plus de femmes d’envisager une grossesse malgré un diagnostic de cancer, les connaissances restent très limitées sur les conséquences biologiques des tumeurs — et en particulier des molécules tumorales et de l’état inflammatoire de l’animal — sur le fœtus en développement. L’étude de l’axe mère–fœtus dans ce contexte permettrait d’identifier d’éventuels impacts précoces sur le développement de l’embryon, susceptibles d’altérer la croissance, la différenciation cellulaire ou le développement de certains organes, en particulier des muscles. Ces travaux pourraient donc conduire à une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels l’environnement tumoral maternel influence le fœtus, ouvrant la voie à des stratégies de surveillance, de prévention ou d’intervention ciblées pendant la grossesse.

Des injections sous la peau (quelques secondes), une injection dans l’abdomen(quelques secondes) ou une administration orale (de l’ordre d’une minute) chaque jour, pendant 5 jours, pour des analyses spécifiques.

Les procédures décrites peuvent entraîner différents types de nuisances pour les animaux. L’administration des cellules tumorales par injection peut engendrer un stress physiologique léger et une douleur de courte durée au moment de la piqûre. La répétition des manipulations et des injections peut représenter une source de stress cumulatif. Au moment du point d’analyse choisi, le cancer induit une perte de poids pouvant entraîner une faiblesse générale ainsi qu’une réduction de la locomotion. La tumeur peut s’ulcérer, entraînant l’apparition de lésions cutanées.

Tous les animaux seront mis à mort à la fin des expériences pour collecter les tissus nécessaires à nos travaux de recherche.

L’utilisation de la souris est basée sur plusieurs critères : – Les souris sont des petits mammifères. Ils partagent donc de nombreuses similarités avec l’homme. – Elles constituent un modèle très maîtrisé par l’ensemble des équipes de recherche. – Leur temps de génération est court et les effectifs des portées élevés, ce qui permet d’avoir rapidement accès à un grand nombre d’animaux. – De nombreuses lignées existent (souris génétiquement modifiées) pour étudier les acteurs de la régénération qui permet d’isoler une population pure de cellules souches musculaires. – Modèles de pathologies humaines : l’accès à des souris « modèles de pathologies humaines » que nous étudions est un avantage considérable pour développer des thérapies. Le stade de développement utilisé est l’adulte de 6 à 12 semaines pour un epartie des expériences. Au-delà de 12 semaines, la composante fibreuse du muscle est plus importante et nos rendements d’extraction de cellules sont moindres. Les autres stades des animaux utilisés concernent : Les embryons