Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 25/03/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-444307)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Comment un foie malade peut rendre votre cœur fragile. Pour bien fonctionner, le coeur a besoin d’un apport d’énergie constant. Quand cet apport se dérègle, le cœur devient vulnérable, facilitant les maladies cardiovasculaires (MCV) mais les mécanismes responsables restent mal connus. L’obésité, le diabète et l’hypertension ne sont pas de simples « risques » pour le cœur ; ce sont des maladies interconnectées qui induisent directement et accélèrent les complications cardiaques. Une maladie du foie appelée MASH (Stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, souvent liée à l’accumulation de graisse) est devenue une préoccupation majeure. Elle touche 15 % de la population mondiale et est fortement liée à une forme grave d’insuffisance cardiaque : l’HFpEF (Insuffisance Cardiaque à Fraction d’Ejection Préservée). L’HFpEF est dangereuse car elle provoque un « remodelage cardiaque » : le cœur se déforme et devient moins souple et moins efficace comme pompe. Comment un problème au foie affecte-t-il le cœur, un organe anatomiquement éloigné ? Nous pensons que l’intermédiaire clé est l’inflammation chronique de bas grade et, surtout, le système immunitaire. Quand le foie est atteint de MASH, les conséquences sont multiples ; non seulement les cellules hépatiques sont atteintes mais aussi les cellules immunitaires dans l’organisme entier et notamment des cellules immunes spécifiques ; les monocytes, et les macrophages. Le foie atteint de MASH produit également des facteurs pro-inflammatoires dans le sang. Ces cellules immunitaires et ces messagers inflammatoires atteignent le cœur y provoquant des dommages, de la fibrose (tissu cicatriciel) et le remodelage cardiaque pathologique. Notre hypothèse Principale : Les changements inflammatoires et immunitaires causés par la MASH déforment le cœur et l’empêchent de se réparer correctement. Notre Projet : Décrypter le Dialogue Foie-Cœur. Nous explorerons ce lien en utilisant des modèles de souris: Nous administrerons un régime induisant le MASH aux souris et étudierons comment les altérations immunitaires de ces souris MASH affectent la déformation et la fonction de leur cœur. Nous évaluerons si le ciblage du système immunitaire permet d’améliorer la fonction cardiaque après une complication. L’objectif final est de trouver de nouvelles pistes de traitement pour l’insuffisance cardiaque pour laquelle les options de soins actuelles sont insuffisantes.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet cherche à comprendre comment le « foie gras » sévère (appelé MASH) cause des problèmes cardiaques. Nous pensons que le système immunitaire est un messager entre les deux organes. Les personnes ayant des problèmes de métabolisme (comme le diabète ou le « foie gras » sévère) développent souvent maladies cardiaques. Ce projet explore la façon dont le foie malade envoie des signaux au cœur. Nous faisons l’hypothèse que le système immunitaire, et l’inflammation est un médiateur entre le foie et le cœur. Les résultats nous aideront à identifier précisément ces signaux et ces mécanismes. Si nous confirmons que l’immunité est le moteur de ces complications cardiaques, cela ouvrirait de larges perspectives thérapeutiques. Actuellement, les traitements qui régulent le système immunitaire ne sont pas utilisés dans les pathologies cardiaques consécutives au MASH. Ce projet pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements ciblant le système immunitaire pour traiter à la fois le cœur et le foie, des maladies que l’on considérait jusqu’à présent comme événements indépendants. Toutes nos découvertes seront publiées pour la communauté scientifique, présentées dans des conférences, mais aussi expliquées au grand public et aux patients.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les souris seront placées sous régime MASH. Au cours de ce régime, les souris seront soumises des prélèvements mandibulaires sous anesthésie afin de vérifier les paramètres métaboliques. Une partie des souris (304 souris) sera également soumis à un test de tolérance au glucose (gavage oral < 1min) et à une mesure de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire) (IV
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux pourront être soumis à un régime alimentaire spécifique et à des tests de suivi réguliers (prises de sang de faible volume, mesures cardiaques sous anesthésie). L’effet indésirable principal est le développement d’une pathologie métabolique et cardiaque, surveillée quotidiennement pour s’assurer qu’elle reste dans des limites de sévérité modérée. Certaines procédures peuvent entraîner un stress chez l’animal malgré l’utilisation d’anesthésiques et analgésiques appropriés notamment lors des procédures chirurgicales : – Douleur courte et légère liée à la biopsie pour le génotypage ainsi que le marquage avec une bague – Stress et douleur léger et court le temps de l’injection pour les injections intrapéritonéale et en intra-veineuse – Stress léger et court lors d’un prélèvement sanguin, ou d’un gavage – Stress métabolique léger suite à une alimentation enrichie en graisse et en sucre – Stress léger lié à la mise à jeun des animaux pendant 4h – Douleur légère et de courte durée après les interventions chirurgicales (pour la constriction de l’aorte abdominale et sa suppression ainsi que la pose des implants de télémétrie). Il n’est pas attendu que les procédures décrites causent des pertes de poids, des altérations de l’activité ou de manière générale des altérations comportementales. De tels événements peuvent néanmoins survenir de manière inopinée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issue de de chaque enchaînement de procédure, les animaux seront mis à mort afin de récupérer des tissus en vue de réaliser les analyses histologiques cellulaires et moléculaires, lesquelles nous fourniront des informations cruciales sur l’implication du système immunitaire dans le remodelage cardiaque lors d’une MASH.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans un contexte de maladie multi-organe, il n’est pas possible de remplacer les modèles animaux pour cette étude. La souris a été choisie en raison de la disponibilité de nombreuses lignées d’animaux génétiquement modifiés nécessaires pour l’élucidation des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant la pathologie. La physiologie du cœur murin est très similaire à celle de l’humain, tout comme le développement de maladies chroniques du foie et les procédures proposées telles que la constriction de l’aorte abdominale sont réalisables. L’utilisation d’animaux vivants revêt donc un caractère de stricte nécessité avec le développement d’approches de physiologies intégrées.
2. Réduction
Le nombre maximal d’animaux nécessaire pour ce projet d’une durée de 5 ans à venir est estimé à 13 160 souris. Cette utilisation maximise les données obtenues pour chaque animal, ce qui permet de limiter ou d’éviter l’utilisation subséquente d’animaux supplémentaires, et ce sans compromettre le bien-être animal. La réduction du nombre d’animaux utilisés est obtenue par trois moyens principaux : – Optimisation des groupes expérimentaux : Le nombre d’animaux par groupe est déterminé sur base de notre expérience antérieure et du nombre d’animaux nécessaires pour la mesure de chaque paramètre ou groupe de paramètres. Un nombre maximal de paramètres est mesuré sur chaque animal en tenant compte du fait que la taille des cœurs de souris (150-200 mg) impose des contraintes : la plupart des analyses nécessitent un demi cœur pour obtenir une quantité suffisante de matériel biologique. De plus, un maximum d’organes sera prélevé sur chaque animal afin d’obtenir un maximum de paramètres pour chaque expérience et ainsi éviter la répétition d’expériences pour l’obtention d’organes non initialement ciblés. – Optimisation des élevages : Nous éviterons la production d’animaux inutiles notamment en utilisant des animaux contrôle issus des mêmes portées que les animaux présentant les altérations souhaitées. Formation adéquate : Assurer une formation optimale des personnes manipulant les animaux afin de maîtriser les gestes techniques et minimiser le stress des animaux. La maîtrise technique permet de réduire la variabilité inter-individuelle et, par conséquent, le nombre d’animaux nécessaires pour confirmer statistiquement un effet biologique. Une prévision du nombre d’animaux total nécessaire par groupe est réalisée pour respecter le principe des 3R basée sur notre expérience au laboratoire, sur la littérature.
3. Raffinement
Les procédures seront réalisées dans des conditions optimales pour minimiser la douleur et la souffrance, avec l’utilisation systématique d’anesthésie et d’analgésie.Les animaux seront hébergés dans un environnement enrichi et leur bien-être surveillé régulièrement. Les souris seront hébergées par groupe de 6, dans des cages ventilées avec de l’enrichissement (maison rouge, coton pour nidification) pour réduire le stress des animaux et aucun nouvel animal ne sera introduit dans des groupes déjà formés. Lors de la mise sous régime des souris, la fréquence de change de la litière et de la cage est augmentée. L’utilisation de techniques non invasives, des produits anesthésiques et analgésiques optimaux, et la dextérité du personnel contribuent à réduire le stress des animaux durant l’expérimentation. La définition précise des points limites précoces associés à chaque procédure, ainsi qu’une surveillance pendant tout le protocole permettront de limiter l’apparition d’une souffrance ou d’une atteinte de l’état général de l’animal. Nous remplirons une feuille d’évaluation des points limites dans laquelle chacun des points critiques sera évalué de 0 (aucun signe) à 3 (signes graves de malaise). Si ces limites sont atteintes, diverses mesures seront prises. Exemple : Suite à une perte de poids supérieure à 10 %, du gel nutritif sera mis à disposition dans les cages et un suivi individuel plus fréquent sera fait pour voir si l’animal reprend ou maintient ce poids. Si la limite de 15 % de perte de poids est observée, l’animal sera exclu de l’expérience et il sera euthanasié. En cas d’atteinte d’un point limite de niveau 3 ou si le score total des points limites ≥6, les animaux seront sortis de l’étude et seront mis à mort.Concernant les modèles de chirurgie, le raffinement est crucial pour la survie et la réduction de la souffrance. Les souris sont maintenues dans un environnement sanitaire de haute protection pour garantir leur santé et la fiabilité des résultats. Nous utiliserons systématiquement des champs stériles, gants stériles et instruments autoclavés pour minimiser les risques d’infection post-opératoires. Nous utiliserons également des fils résorbables pour le plan musculaire et la peau, réduisant la nécessité de manipulation et le stress de retraits des sutures.Après chirurgie, les souris seront ensuite remises dans leur groupe social (si toutes les souris ont été opérées), et nous utiliserons des techniques de contention douces pour minimiser la douleur.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Pour étudier les dysfonctions cardiaques et la communication inter-organe, il est essentiel d’utiliser un modèle animal. C’est le seul moyen de reproduire de manière fidèle et globale les modifications métaboliques et immunitaires qui sous-tendent ces pathologies, ainsi que les symptômes observés chez l’humain. Les souris peuvent développer des pathologies telles que l’obésité, la MASH et les maladies cardio-vasculaires. La physiologie de leur cœur est très similaire à celle de l’humain, ce qui en fait un modèle fiable pour l’étude des maladies cardiaques. La souris est le modèle de mammifère dans lequel les modifications génétiques sont les plus simples à réaliser et pour lequel il existe déjà un grand nombre de lignées génétiquement modifiées. De plus, il existe une vaste base de données scientifiques sur cette espèce. Cela nous permet de croiser nos résultats avec la littérature existante et, par conséquent, de réduire le nombre d’animaux nécessaires à notre projet. Le régime MASHogène est un modèle de maladie chronique de l’adulte, souvent associée au syndrome métabolique, au vieillissement ou à des facteurs génétiques qui se manifestent pleinement à l’âge adulte. L’utilisation de souris adultes permet de : – Reproduire la physiopathologie humaine : Les souris juvéniles n’auraient pas le temps de développer les lésions hépatiques et les complications métaboliques (résistance à l’insuline, diabète, fibrose) caractéristiques de la MASH ou du syndrome métabolique. – Stabiliser le métabolisme : Le métabolisme des souris juvéniles est en pleine croissance et est extrêmement variable, ce qui compromettrait la fidélité du modèle. – Fonction cardiaque stable : Les mesures ECG et de pression artérielle sont destinées à évaluer une physiologie cardiaque mature ou des changements pathologiques. La fréquence cardiaque, la pression artérielle, et le développement cardiaque changent rapidement pendant la croissance. L’utilisation de souris adultes garantit un état de base stable pour les enregistrements télémétriques. – Récupération chirurgicale : Les souris adultes ont une meilleure capacité à gérer le stress chirurgical majeur et le long processus de récupération nécessaire. En résumé, nous utiliserons des souris adultes car elles sont les seules à remplir les critères de validité scientifique pour nos études