Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 22/04/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-293338)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L?objectif de ce projet est d??valuer le potentiel de toxicit? de substances chimiques sur le d?veloppement embryonnaire et f?tal au sein d’un organisme vivant complet. En d?tail ce projet a ainsi 2 objectifs. Le premier est d’ Identifier et abandonner rapidement les mol?cules ? potentiel embryofoetaux toxique pour ?viter des tests inutiles ? plus grande ?chelle et ainsi s?lectionner les mol?cules les moins risqu?es. Le deuxi?me est de d?terminer les doses pr?cises qui permettront de r?aliser les ?tudes r?glementaires obligatoires sans causer de souffrance excessive (effets s?v?res) aux animaux et ainsi d?finir les doses de s?curit? pour les futures ?tudes r?glementaires.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Cette ?tude conduite avec un nombre restreint d?animaux permet de d?finir les doses qui seront utilis?es ult?rieurement dans l??tude r?glementaire de Toxicologie du D?veloppement demand?e par les autorit?s comprenant plus d?animaux. Cette ?tude tr?s pr?coce permet aussi de mettre en ?vidence le potentiel profil de toxicit? du produit sur l’embryo ou le foetus afin de pouvoir arr?ter le d?veloppement de mol?cules qui pourraient pr?senter des alertes importantes de toxicit? sur la reproduction et le d?veloppement et ainsi ?viter des ?tudes plus importantes avec plus d’animaux.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les femelles gestantes vigiles seront gav?es journali?rement ? l?aide d?une sonde souple adapt?e ? leur taille et ?ge, pendant maximum 16 jours (g?n?ralement du jour 6 au jour 20 ou 21 de la gestation). Cette proc?dure est r?alis?e en moins de 15 secondes. Durant la fin de la p?riode de gestation (entre GD17 et GD21), des pr?l?vements sanguins d?une dur?e inf?rieure ? 2 minutes, pourront ?tre r?alis?s sur animaux vigiles et/ou animaux anesth?si?s. Ce pr?l?vement peut ?tre unique ou r?p?t? en respectant les dur?es de la r?cup?ration physiologique. Chaque femelle pourra faire l?objet d?un maximum de six micro-pr?l?vements sanguins (50 ?L chacun) en 24h. Un pr?l?vement sanguin plus important, correspondant ? un volume maximal de 15 % du volume sanguin total, pourra ?tre r?alis? au jour 20 ou 21 de la gestation. Pour les pr?l?vements d?organes et de f?tus, les femelles sont mises ? mort (jour 21 de la gestation).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Un stress l?ger peut se produire lors de la manipulation ou de la contention des femelles gestantes. Le gavage effectu? ? l?aide d?une sonde souple peut induire un l?ger inconfort et tr?s rarement une irritation de l??sophage. Plusieurs ?chantillons de sang peuvent ?tre pr?lev?s au cours d’une p?riode de 24h pour l?analyse des concentrations de la substance ? tester sur animaux vigiles par ponction ? la veine saph?ne. Des pr?l?vements peuvent aussi ?tre faits en fin de gestation apr?s anesth?sie par ponction ? la veine submentale ou ? la veine sublinguale. Les pr?l?vements de sang peuvent induire une douleur l?g?re et de l?gers h?matomes au point de pr?l?vement. Les effets toxiques attendus sur les femelles gestantes sont mod?r?s car les mol?cules ont d?j? ?t? test?es sur des animaux dans l??tude de tol?rance. N?anmoins, des signes de toxicit? mod?r?s peuvent appara?tre en cours d’?tudes incluant des pertes de poids, une diminution de la consommation de nourriture ou des signes cliniques de type augmentation de salivation, augmentation ou diminution de la mobilit?, tremblements ou impact sur la temp?rature corporelle. Par la suite, les f?tus sont endormis puis ? mort pour les examens ult?rieurs.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
En raison du but de l??tude qui est d??valuer les effets sur la gestation et le d?veloppement des f?tus, toutes les femelles gestantes sont mises ? mort pour pr?l?vements d?organes et de f?tus. Les f?tus vivants sont ?galement mis ? morts afin de r?aliser l?examen du squelette. Si l?examen du squelette n?est pas demand?, les f?tus seront ?galement mis ? mort car m?me s?ils sont viables ils ne pourraient pas survivre sans leur m?re.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Avant de r?aliser cette ?tude sur le mod?le animal, de nombreux essais in vitro (C. Elegans reprotox assay, Cell line compendium, devTox quick Predict assay, Reprotracker) ou in silico sont utilis?s pour pr?dire le potentiel embryo-foeto toxique d?une substance, mais ils ne permettent pas de reproduire la complexit? tissulaire ou la composition biologique compl?te d?un organisme entier, conduisant ou pas ? l?induction d?effets embryo-foeto-toxiques, ni la gravit? des effets induits par l’exposition au produit. Diff?rents param?tres doivent donc ?tre mesur?s chez l?animal. L??tude d?crite dans ce projet sert ? pr?parer la r?alisation de l??tude r?glementaire de toxicologie du d?veloppement, indispensable ? l?homologation de substances.
2. Réduction
Ce projet se fait dans le respect des 3Rs avec un nombre minimal d’animaux bas? sur l?exp?rience du laboratoire : 8 femelles accoupl?es par groupe, en comparaison plus de 20 femelles gestantes par groupe sont utilis?es dans l??tude r?glementaire. L?objectif reste ?galement de ne tester chez l?animal que des mol?cules s?lectionn?es comme non dangereuses par des m?thodes alternatives et donc de r?duire le nombre d?animaux utilis?s dans le processus de recherche et d?veloppement.
3. Raffinement
Les conditions d?h?bergement enrichies et adapt?es aux femelles rattes gestantes (mat?riel de nidification), le personnel form? ainsi que l?utilisation d?une manipulation douce des animaux permettent de r?duire le stress pr?-proc?dural au strict minimum. Les femelles gestantes sont h?berg?es en individuel pour ?valuer pr?cis?ment leur consommation alimentaire mais si des donn?es de consommation alimentaire existent (issues d?une ?tude pr?c?dente de tol?rance) elles seront h?berg?es 2 par cage afin de r?duire le stress li? ? l?isolement. Les femelles gestantes sont observ?es quotidiennement y compris les week-ends, avec une attention plus particuli?re pendant la phase de traitement (au moins 2 observations dans la journ?e). Elles sont pes?es ? intervalles r?guliers pendant la gestation pour v?rifier leur croissance et leur bien-?tre. La consommation de nourriture est ?galement mesur?e ? intervalles r?guliers. Des points limites suffisamment pr?dictifs et adapt?s aux femelles gestantes seront appliqu?s. Des micro-pr?l?vements sanguins seront privil?gi?s. Lors des prises de sang, l?usage d?un tapis chauffant pourra ?tre utilis? pour maintenir la temp?rature corporelle des animaux sous anesth?sie. Le jour pr?c?dent leur mise ? mort les femelles gestantes sont d?plac?es dans une salle proche de la salle de n?cropsie pour ?viter le stress du transfert le jour m?me. Les pr?l?vements de sang sont r?alis?s dans une salle s?par?e et diff?rente de celle utilis?e pour la mise ? mort.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les mod?les rongeurs et notamment le rat sont recommand?s par la communaut? scientifique et les instances r?glementaires. Des donn?es historiques issues des ?tudes pr?c?demment conduites sont disponibles dans le laboratoire avec l?esp?ce et la souche choisie (Rat Wistar). Ces caract?ristiques permettent d’obtenir une grande quantit? d’informations sur la physiologie et la pathologie de ces animaux. De jeunes rattes (8-12 semaines au d?but de l??tude) seront utilis?s dans ce projet comme dans les futures ?tudes de toxicologie du d?veloppement conform?ment aux recommandations des guidelines internationales (OECD 414). Ces ?tudes visent ? ?tudier le potentiel toxique d?une substance sur le d?veloppement et seront r?alis?es pendant la gestation puisque l?objet de l??tude porte sur le d?veloppement de l?embryon et du f?tus lors d?une exposition in utero.