Développement et caractérisation de modèles murins d’infection à la fièvre jaune avant évaluation d’antiviraux.

Le virus de la fièvre jaune est responsable d’une maladie grave qui reste une menace dans certaines régions du monde, malgré l’existence d’un vaccin. Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique permettant de réduire la quantité de virus ou d’améliorer l’état des personnes infectées. Le développement de nouveaux traitements est donc un enjeu important. Ce projet a pour objectif de mettre en place et de caractériser des modèles d’infection murin au virus de la fièvre jaune dans le but, de tester secondairement l’efficacité de candidats antiviraux contre le virus de la fièvre jaune dans ces modèles. L’objectif est d’identifier les molécules les plus prometteuses afin de préparer, à terme, leur évaluation chez l’être humain.

Ce projet a pour objectif d’évaluer l’efficacité de nouveaux traitements antiviraux contre l’infection par le virus de la fièvre jaune. À terme, le bénéfice attendu est de contribuer au développement de futurs médicaments qui pourraient être mis sur le marché pour améliorer la prise en charge de cette maladie.

Les animaux seront infectés en dose unique. Les animaux traités recevront le traitement à tester soit en une seule dose, soit en plusieurs doses, tout en respectant les volumes d’injection recommandés. En cas d’administration répétée, un maximum de 6 injections par animal pourra être réalisé. Chez les animaux non anesthésiés, une injection dure seulement quelques secondes (moins d’une minute). Sous anesthésie, la procédure dure environ 5 minutes. Des prélèvements sanguins pourront être effectués sous anesthésie, au maximum deux fois par semaine (jusqu’à 8 prélèvements au total). Chaque prélèvement dure en moyenne 1 à 2 minutes.

Les animaux seront manipulés régulièrement pour différentes procédures, avec ou sans anesthésie (infection, pesées, suivi clinique, administration du traitement, prélèvements sanguins…). Ces manipulations peuvent entraîner un certain stress. En lien avec l’objectif du projet — qui comprend d’une part la mise en place d’un modèle d’infection à forte morbidité par le virus de la fièvre jaune et, d’autre part, l’évaluation de nouveaux traitements — les animaux peuvent présenter différents signes liés à la maladie : perte de poids, variations de température, baisse d’activité, prostration, déshydratation, difficultés respiratoires, tremblements, convulsions, diarrhée ou modifications des paramètres sanguins (comme une baisse de la proportion de certaines cellules). Des points limites précoces et adaptés seront définis afin d’assurer une prise en charge rapide et appropriée des animaux présentant des signes cliniques. L’intensité et la durée de ces signes pourront varier selon les groupes, en fonction du modèle utilisé et de l’efficacité des traitements testés.

Le projet ayant pour but, dans un premier temps, la caractérisation de nouveaux modèles murins d’infection au virus de la fièvre jaune puis dans un second temps l’utilisation de ces modèles pour l’évaluation de l’efficacité de traitements curatifs ou prophylaxiques, l’euthanasie des animaux est nécessaire pour récupérer des organes en vue de la réalisation de différentes analyses (dosage de la charge virale, évaluation de l’état inflammatoire, etc).

Les souris constituent un modèle préclinique de référence pour l’étude du virus de la fièvre jaune, car elles permettent d’observer la maladie dans un organisme vivant et de tester de nouveaux traitements. Ce modèle est bien établi, largement utilisé et reconnu par la communauté scientifique. Cependant, les souris classiques ne développent que très peu de symptômes lorsqu’elles sont exposées au virus. Pour pouvoir étudier réellement la maladie, des souris génétiquement modifiées dont certaines défenses immunitaires ont été désactivées sont donc utilisées. Ces animaux deviennent alors sensibles au virus et présentent des signes de la maladie similaires à ceux observés chez l’être humain, ce qui permet d’évaluer plus efficacement les mécanismes de l’infection et les traitements potentiels. Grâce à leur âge, leur sexe et leur état sanitaire standardisés, les souris offrent des conditions très homogènes. Cela permet d’obtenir des résultats fiables et comparables entre les animaux, notamment pour suivre l’évolution de l’infection, la réponse du système immunitaire et l’effet du traitement testé. Ce modèle permet également de mesurer de manière précise différents paramètres importants, comme la quantité de virus, les signes cliniques, l’état général ou la survie, tout en maintenant un bon équilibre entre les aspects scientifiques, éthiques et pratiques. Leur taille et leurs caractéristiques biologiques sont adaptées aux volumes de traitement et aux prélèvements nécessaires pour ce type d’étude. Dans ce projet, des souris âgées d’au moins 6 semaines (stade jeune adulte/adulte) seront utilisées afin d’éviter la phase de forte croissance et de travailler avec des animaux d’environ 20 g, ce qui assure une meilleure stabilité des mesures.