Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 19/06/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-694289)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Nous avons découvert une protéine naturellement présente chez les mammifères, dont le rôle principal connu concerne l’organisation du cytosquelette des cellules, notamment dans les muscles et le coeur. Elle participe aussi à certains mécanismes de sécrétion cellulaire, comme la libération d’insuline ou de neuromédiateurs. Il existe une forme circulante de cette protéine dans le sang, mais ses fonctions restent encore mal comprises. Nos travaux, menés dans des modèles murins d’obésité et de diabète, ont montré qu’après chirurgie bariatrique, l’expression de cette protéine est fortement modifiée au niveau intestinal. Par ailleurs, sa concentration sanguine est diminuée chez les patients atteints de diabète de type 2. Nos résultats expérimentaux indiquent que son administration augmente la sécrétion d’insuline de manière dépendante du glucose, améliore la glycémie chez des souris diabétiques, et potentialise l’effet de certaines molécules. L’objectif du projet est donc de mieux comprendre le rôle de cette protéine dans la régulation de la glycémie et de la sécrétion d’insuline, seule ou en association avec des traitements déjà utilisés dans le diabète, et d’évaluer son intérêt potentiel dans une perspective thérapeutique pour le diabète de type 2.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Le diabète de type 2 est une maladie chronique en forte progression dans le monde. On estime qu’il touche plus de 500 millions de personnes à l’échelle mondiale et plusieurs millions en France. Sa fréquence augmente avec le vieillissement de la population et la progression de l’obésité. Cette maladie expose à de nombreuses complications graves, notamment cardiovasculaires, rénales, neurologiques et ophtalmologiques. Elle représente un coût sociétal majeur, lié aux soins médicaux, aux hospitalisations, aux traitements au long cours et à la perte de productivité. À l’échelle mondiale, le coût du diabète est estimé à plusieurs centaines de milliards d’euros par an. Sur le plan scientifique, ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes biologiques qui régulent la glycémie, en particulier le rôle d’une protéine encore peu étudiée dans ce contexte. Mieux comprendre ces mécanismes est essentiel pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et améliorer les connaissances fondamentales sur la régulation du métabolisme. Pour l’être humain, les résultats attendus pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Si nos résultats confirment son rôle bénéfique sur la sécrétion d’insuline et le contrôle de la glycémie, cette protéine pourrait, à terme, contribuer au développement de nouveaux traitements, seule ou en association avec des médicaments déjà utilisés dans le diabète de type 2. L’objectif final est d’améliorer la prise en charge des patients, de limiter les complications et d’alléger le poids humain et économique de cette maladie.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à un régime riche en gras à volonté pendant la durée du projet, soit 4 mois maximum par prise spontanée. Des challenges métaboliques seront effectués : un test de tolérance au glucose (animal vigile, 3 fois maximum, 2 heures) et un test de tolérance à l’insuline (animal vigile, 3 fois maximum, 2 heures). Chaque test nécessitera une administration (animal vigile, 6 fois maximum sur l’ensemble du projet, quelques secondes). Ces tests nécessiteront aussi des prélèvements sanguins de faible volume répétés (animal vigile, 36 micro prélèvements maximum au total répartis ainsi : 6 sur une journée puis 6 une semaine après et cela répété 3 fois sur la durée du projet, l’acte dure quelques secondes). Pour certains animaux, 4 prélèvements sanguins supplémentaires seront réalisés pour effectuer un dosage (animal vigile, l’acte dure quelques secondes). Des traitements seront administrés par injection unique (animal vigile, 1 minute) ou par pompe de diffusion (animal vigile, 7 jours ou 28 jours). L’implantation de la pompe sera réalisée sous anesthésie et analgésie (1 fois, 10 minutes). Enfin, certains animaux subiront une chirurgie sous anesthésie et analgésie (1 fois, 45 minutes). Enfin, la composition corporelle (taux de gras, de muscle et d’eau) des animaux sera évaluée de manière non invasive (animal vigile, 1 fois par semaine soit 6 fois maximum, 5 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Dans le cadre de ce projet, les animaux seront soumis à plusieurs actes techniques qui pourront engendrer les nuisances suivantes : 1) Les régimes alimentaires spéciaux pourront entraîner une prise de poids pouvant modifier la mobilité et le comportement des animaux (4 mois maximum). 2) L’obésité peut conduire à des problèmes cardiovasculaires et du diabète (toute la durée du projet soit 4 mois maximum). 3) Les différentes administrations peuvent induire une douleur, une infection ou une gêne légère de courte durée (1 minute par geste). 4) Les challenges métaboliques induisent un stress et une douleur de courte durée en raison des administrations et des quelques prélèvements d’une goutte de sang ainsi que des effets physiologiques tels qu’une hypo- ou une hyperglycémie durant quelques heures (durée de 2h par test). Une sensation de faim et un léger stress peuvent également être ressentis lors des mises à jeun (6 ou 12h maximum). 5) Les prélèvements sanguins pourront induire une douleur de courte durée aux animaux, une infection ainsi qu’un risque d’hématome (quelques secondes par prélèvements). 6) Les différents traitements pourraient induire des effets indésirables comme la diarrhée et une perte de poids (28 jours maximum de délivrance). 7) Les mesures de la composition corporelle peuvent induire un stress léger chez les animaux dû à l’immobilisation nécessaire pour réaliser la mesure (5 minutes). 8) L’anesthésie peut induire une hypothermie et un risque cardiovasculaire (45 minutes maximum). 9) Enfin, les chirurgies peuvent induire des difficultés post-opératoires comme des douleurs et une mauvaise cicatrisation (période de surveillance renforcée post-opératoire de 7 jours).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux seront euthanasiés par une méthode réglementaire afin de prélever des organes pour analyses. Ces analyses sont indispensables pour comprendre précisément les effets des traitements étudiés.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Des approches in vitro ont déjà été mises en œuvre en amont du projet, notamment l’étude d’îlots pancréatiques, c’est-à-dire des groupes de cellules du pancréas responsables de la production d’insuline, incubés avec la protéine étudiée afin d’analyser certains mécanismes cellulaires. Ces travaux ont permis d’explorer des effets directs au niveau des cellules. Cependant, ces modèles ne permettent pas d’évaluer les effets à l’échelle de l’organisme entier, ni d’étudier l’impact d’une chirurgie bariatrique ou d’une administration prolongée de la protéine dans un contexte pathologique complexe comme le diabète de type 2. Les phénomènes étudiés reposent en effet sur des interactions étroites entre plusieurs organes, notamment l’intestin, le pancréas, le foie, le tissu adipeux et le muscle, impliquant des régulations hormonales, nerveuses et circulatoires intégrées. À ce jour, aucun modèle in vitro ou méthode alternative ne permet de reproduire de manière fiable cette régulation systémique. Au regard des connaissances scientifiques actuelles et des objectifs translationnels du projet, le recours au modèle animal ne peut donc pas être remplacé. L’utilisation du modèle murin constitue une étape nécessaire et scientifiquement justifiée pour répondre aux questions posées.
2. Réduction
Cette étude nécessitera 664 souris maximum. Le nombre d’animaux par groupe a été établi avec l’utilisation d’outils statistiques permettant d’optimiser la puissance de l’étude tout en prenant en compte les risques liés aux procédures expérimentales. Par ailleurs, plusieurs mesures contribuent à la réduction du nombre d’animaux : 1) Les mêmes animaux pourront être suivis longitudinalement lorsque cela est scientifiquement pertinent, afin d’obtenir plusieurs paramètres sur un même individu. 2) Les données issues d’études préliminaires et de la littérature ont été utilisées pour affiner les hypothèses et éviter des groupes exploratoires inutiles. 3) Les expérimentations in vitro ont été réalisées en amont pour limiter les investigations in vivo aux questions nécessitant impérativement un modèle animal. Ainsi, le nombre d’animaux a été strictement ajusté au minimum nécessaire pour répondre aux objectifs scientifiques du projet.
3. Raffinement
Les conditions d’hébergement sont conformes à la réglementation. Les animaux sont hébergés avec leurs congénères (l’hébergement individuel est limité au maximum) en portoirs ventilés avec un système d’abreuvement automatique et un accès ad libitum à la nourriture et l’eau. Le milieu est enrichi avec deux enrichissements minimum et les animaux sont vérifiés quotidiennement. Le projet a été mis au point afin de permettre une interprétation fiable des résultats dans le respect du bien-être animal. Un bâton à ronger est systématiquement mis en place pour les animaux sous régime alimentaire spécifique mou. Ce régime est renouvelé régulièrement pour éviter son oxydation. Des temps de récupération sont toujours respectés entre les différents actes techniques. Les chirurgies sont toujours réalisées sous analgésie et anesthésie. Les animaux sont maintenus sur tapis chauffant pour éviter l’hypothermie et les yeux sont protégés du désèchement grâce à un gel ophtalmique. Ainsi, la douleur et le stress sont limitées en apportant des soins adaptés ainsi qu’une surveillance attentive accompagnée de points limites suffisamment prédictifs et précoces.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est le modèle le plus adapté pour ce projet. Elle est largement utilisée dans l’étude de l’obésité et du diabète de type 2 et permet d’obtenir des résultats fiables grâce à l’homogénéité génétique des lignées. De nombreuses données de référence existent dans ce modèle, ce qui facilite l’analyse et la comparaison des résultats. Toutes les techniques nécessaires au projet sont déjà développées et maîtrisées chez la souris. Cette expertise garantit la faisabilité du projet, limite les complications et optimise l’utilisation des animaux. Enfin, les mécanismes de régulation de la glycémie chez la souris sont proches de ceux de l’homme, ce qui confère à ce modèle une forte pertinence dans une perspective translationnelle. Les animaux sont utilisés à partir de 8-10 semaines de vie. Cet âge correspond à l’âge optimal de la maturation métabolique.