Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 06/05/2022
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-474563)
960 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Dès le septième jour de vie, une chirurgie lèse leur hippocampe pour induire un modèle de schizophrénie, puis ils sont exposés jeunes à l’alcool et à des cannabinoïdes avant une seconde chirurgie d’implantation de canules, pour étudier l’impact de ces drogues sur la consommation d’alcool. Le porteur signale des douleurs postopératoires après chaque chirurgie. Il présente ce modèle par lésion comme le plus utilisé et le plus complet pour cette comorbidité.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif principal de ce projet est d’étudier l’impact d’expositions précoces aux drogues sur les troubles de la consommation d’alcool à l’âge adulte dans un modèle animal de schizophrénie. En effet il existe une prévalence élevée de patients atteints de schizophrénie qui présentent un trouble de la consommation d’alcool. Les consommations d’acool et de cannabis sont fréquentes à l’adolescence aussi bien dans la population générale que chez les sujets qui risquent de présenter la maladie. Nous chercherons donc à étudier le rôle de ces expositions précoces d’alcool et d’agents cannabinoides sur les comportements des animaux modèles de schizophrénie mais également sur la neurotransmission. En effet la dérégulation des systèmes de neurotransmission est directement impliquée aussi bien dans les troubles de la consommation d’alcool que dans ceux associés à la schizophrénie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Il n’existe à l’heure actuelle aucune étude visant à étudier l’impact de la co-exposition précoce à l’alcool est aux cannabis ni chez l’Homme, ni chez l’animal alors que la consommation de ces drogues est relativement fréquentes chez les adolescents et jeunes adultes. Grâce aux expériences proposées dans ce projet nous pourrons obtenir des données importantes concernant les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent les troubles de la consommation d’alcool dans un modèle pertinent pour l’étude de la schizophrénie. L’aspect neurobiologique de ce projet aidera la communauté scientifique à mieux comprendre l’impact d’une exposition précoce à des drogues couramment utilisées sur les systèmes dopaminergiques. Nous ajouterons à cette étude neurobiologique un aspect purement comportemental qui nous permettra d’évaluer l’impact de cette exposition précoce aux drogues sur les comportements associés à la consommation d’alcool et à ceux associés à la schizophrénie.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Tous les animaux subiront une chirurgie à l’âge de 7 jours. Chacune de ces opérations ne durera jamais plus de 20 minutes. Par la suite à l’âge adulte 320 rats subiront une seconde chirurgie qui ne durera pas plus de 30 minutes. Lors de ces chirurgies les animaux subiront une anesthésie gazeuse et recevront une injection d’analgésiques adaptés. En soins post-opératoires, les animaux (au 7ème jour de vie et à l’âge adulte) recevront pendant au moins 2 jours post-opératoires au moins 2 injections quotidiennes d’analgésique adapté.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
– Douleurs post-opératoires de palier 1 à 2 à J7 suite à la lésion de l’hippocampe ventral par chirurgie stéréotaxique. Durée attendue : 2-3 jours. – Douleurs post-opératoires de palier 1 à 2 à l’âge adulte suite à l’implantation des canules par chirurgie stéréotaxiques. Durée attendue : 3-4 jours.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Procédures 1, 2, 3: Ces procédures ne sont que des étapes qui nous permettent de générer nos animaux modèles de comorbidité. Tous les animaux issus de ces procédures seront répartis soit dans la procédure 4 (640 rats) soit dans la procédure 5 (320 rats). Procédure 4 : A la fin des analyses comportementales les cerveaux de ces animaux devront être récupérés pour des analyses post-mortem en vue d’étudier l’expression de marqueurs biologiques importants dans ces pathologies et iront donc en procédure 6. Procédure 5: Tous les animaux seront euthanasiés pour vérifications histologiques des sites d’implantation des électrodes d’enregistrement et de stimulation. Procédure 6: Tous les animaux seront euthanasiés au cours de cette procédure.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les études de mécanismes complexes de maladies psychiatriques comme la schizophrénie ou l’addiction ne sont pour le moment pas remplaçables par des méthodes in vitro ou in sillico. Les mécanismes impliqués sont trop complexes pour pouvoir être simplifiés à ce jour. Le modèle que nous avons choisi fait partie des modèles les plus utilisés et les plus complets avec une validité de ressemblance, une validité de construction et une validité de prédiction très bien décrites dans la littérature.
2. Réduction
Le nombre d’animaux nécessaire à chacune des expériences a été estimé sur la base de nos précédentes expériences utilisant le même modèle en prennant en compte la variabilité interindividuelle observée aussi bien dans les modèles animaux que dans les différents paradigmes comportementaux utilisés. Nous utiliserons au maximum les mêmes animaux entre les différentes procédures pour limiter le nombre total d’animaux utilisés dans ce projet.
3. Raffinement
Pour chacune des procédures nous avons mis en place un série de points limites ainsi qu’une grille de scoring du bien-être animal. Une action thérapeutique adaptée sera déclenchée dès q’un point limite sera atteint. « En ce qui concerne les conditions d’hébergement, les animaux seront stabulés en groupe tout au long du projet sauf pendant les périodes d’évaluation de la consommation d’alcool. Ces périodes seront limitées au strict minimum nécessaire et l’isolement sera contrebalancé par une manipulation accrue par les expérimentateurs (enrichissement inter-espèce).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le modèle de lésion choisi pour induire des symptômes de schizophrénie est le plus utilisé en recherche sur la comorbidité addictive car ce modèle est sans doute celui qui représente le mieux l’évolution de la maladie. Les animaux seront utilisés tout au long de leur vie. Ce modèle nécessite une lésion du cerveau au 7ème jour de vie. Tous les petits seront ensuite soumis à la procédure d’exposition aux drogues pendant la période d’adolescence (entre les jours 28 et 50). Les rats seront conservés jusqu’à l’âge adulte pour évaluer les effets d’une telle pré-exposition précoce sur les comportements et la neurobiologie à l’âge adulte.