Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-05-06 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-472027)
1 040 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Des cellules de cancer du pancréas leur sont injectées sous la peau, dans le pancréas ou dans le sang, provoquant tumeurs, ascite ou métastases pulmonaires, puis elles reçoivent des traitements, pour comparer la réponse selon la localisation de la tumeur. Le porteur décrit une possible altération de l’état général liée au cancer induit et aux effets des chimiothérapies. Il conclut que l’évaluation de traitements anticancéreux doit se faire sur un organisme vivant.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le but du projet est d’évaluer l’efficacité antitumorale d’une association immunothérapie (anti-PD-1) et chimiothérapies utilisées en clinique dans des modèles de cancers du pancréas avec différentes localisations (sites d’injections différents) chez la souris. Nous étudierons également les infiltrats immunitaires dans les tumeurs. Ainsi nous pourront 1) évaluer l’efficacité des traitements selon la localisation et 2) déterminer si certaines cellules immunitaires voient leur nombre et leur activité modifiée en fonction du traitement et de la localisation du cancer. Cette étude nous permettra également de comprendre les mécanismes de résistance aux traitements actuellement utilisés en clinique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En France, en 2018, le cancer du pancréas était le 9e cancer le plus fréquent chez l’homme et le 7e cancer le plus fréquent chez la femme. Le pronostic de ce cancer, souvent diagnostiqué tardivement, reste sombre, expliquant que la mortalité ne baisse pas. A tel point que l’adénocarcinome pancréatique pourrait devenir la seconde cause de mortalité par cancer dans les années 2030-2040. L’un des critères d’agressivité de ce cancer est sa capacité à former des métastases dans d’autres organes, comme le foie ou le poumon. Actuellement, le traitement de ce cancer repose sur l’utilisation de chimiothérapies qui sont malheureusement peu efficaces, car souvent administrées tardivement, notamment lorsque le cancer a métastasé. L’immunothérapie a été associée à la chimiothérapie afin d’augmenter son efficacité dans de nombreux cancers. Cependant cette association n’est pas efficace pour le cancer du pancréas. Il apparait donc important d’étudier les mécanismes responsables de cette résistance. Le but du projet est d’évaluer l’efficacité anti-tumorale d’une association immunothérapie et chimiothérapies utilisées en clinique dans différents modèles de cancers du pancréas. L’intérêt de ce travail est donc de mieux comprendre les mécanismes immunologiques associés aux traitements par chimiothérapie et de rechercher des moyens de potentialiser l’immunothérapie, jusqu’alors inefficace dans le cancer du pancréas.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Injection par voie sous-cutanée de cellules de cancer du pancréas murines : – 288 souris C57BL/6 et 144 souris BalbC/nude. – Injection orthotopique de cellules de cancer du pancréas murines dans le pancréas : – 160 souris C57BL/6 et 144 souris BalbC/nude. – Injection par voie intra-veineuse de cellules de cancer du pancréas murines : – 160 souris C57BL/6 et 144 souris BalbC/nude. – Traitements par voie intrapéritonéale : – 576 souris C57BL/6 et 432 souris BalbC/nude.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Injection de cellules tumorales dans différentes localisations : – Sous-cutanée : masse tumorale au niveau du flanc droit pouvant gêner la liberté de mouvement de l’animal. – Orthotopique : croissance d’une masse tumorale intra-abdominale monitorée par palpation abdominale. Possible dissémination de la maladie au niveau du péritoine avec apparition d’ascite. – Métastatique : croissance de métastases intra-pulmonaires, pas d’effet masse attendu. – Dans tous les cas : possible altération de l’état général du fait de la pathologie cancéreuse induite. -Éventuels effets secondaires des traitements anti-cancéreux : les chimiothérapies utilisées ont déjà fait l’objet de recherche clinique sur l’animal, il n’est pas attendu d’effet secondaire important. -Concernant le modèle orthotopique, possible complications au niveau du site opératoire et de la cicatrice : infection, lâchage de suture, douleur.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort à la fin de la procédure. Certains seront autopsiés (modèles orthotopique et intra-veineux).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cancer est une maladie complexe impliquant des mécanismes de contrôle et des interactions possibles seulement dans un organisme vivant. En effet, la recherche a permis de comprendre l’importance de l’environnement dans lequel le cancer se développe et les multiples interactions avec le système immunitaire, le stroma tumoral, le système vasculaire et le métabolisme. En conséquence, pour être prédictifs, l’évaluation de l’efficacité ou de l’échec de nouvelles combinaisons thérapeutiques en oncologie doit être réalisée sur les organismes vivants. Nous réalisons à ces fins des études translationnelles sur des modèles d‘animaux greffés avec des cellules tumorales.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Les expériences seront réalisées sur des petits effectifs ce qui permet donc de réduire le nombre d’animaux de l’étude. De plus une étape de faisabilité pour évaluer la pertinence des modèles sera réalisée en début de projet. Si l’un des modèles ne donne pas les résultats escomptés sur la localisation des tumeurs ou s’il s’avère que les points limites sont atteints prématurément, celui-ci sera abandonné à l’étape de faisabilité (partie I). Si aucun effet bénéfique des composés seuls ou en association sur la réponse anti-tumorale (croissance et infiltrats immunitaires) n’est observé, l’étude sera arrêtée à l’étape II. En choisissant de transposer uniquement le ou les modèles ayant le mieux répondu aux combinaisons de traitements en partie II, dans les souris Balb/nude, nous réduirons également le nombre de souris utilisées pour cette lignée. Enfin pour les modèles orthotopiques et intra-veineux les expériences visant à étudier la taille des tumeurs et les infiltrats immunitaires seront réalisées sur les mêmes souris.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront hébergés dans des conditions qui répondent à leurs besoins (groupes, environnement enrichi) et seront habitués aux techniques de préhension. Les animaux sont suivis au minimum 3 fois par semaine par des techniciens responsables d’études. Une anesthésie générale gazeuse (isoflurane 3% + oxygène 1.5L/min) sera réalisée avant chaque greffe. Elle sera entretenue pour la greffe orthotopique, avec contrôle de l’absence de réflexe de la patte et surveillance de la fréquence respiratoire et protection de la cornée avec un collyre ophtalmique. Pour l’analgésie, des anti-inflammatoires (Ketoprofen 4mg/kg) seront administrés en sous-cutanée en pré-opératoire à distance du site opératoire et prolongé pendant 48h après l’opération, ainsi que des anesthésiques locaux (lidocaïne 4mg/kg + bupivacaine 2mg/kg) au niveau du site opératoire. La surveillance post-interventionnelle sera réalisée 2 fois par jour durant les 3 premiers jours, puis quotidienne pendant 2 jours et enfin espacée à 3 fois par semaine. Points limites : – perte de poids dépassant 20% par rapport au poids maximum enregistré à arrêt des traitements à si persistance au-delà de 24h, sacrifice de l’animal ; – posture ou autre expression de la douleur à arrêt des traitements à si persistance au-delà de 24h, sacrifice de l’animal ; – absence de toilettage à arrêt des traitements et surveillance de l’apparition d’autres points limites ; – léthargie, immobilité à si persistance au-delà de 24h, sacrifice de l’animal ; – une mauvaise cicatrisation ou une ouverture des sutures à sacrifice de l’animal. – Points limites spécifiques à la présence de tumeurs et dont l’atteinte entrainera l’euthanasie des animaux : – volume tumoral supérieur à 2000 mm3 ; – tumeurs gênant les fonctions vitales et motrices ; – ulcération ou nécroses de la tumeur sous-cutanée supérieure à 20% de la surface totale de la tumeur ; – palpation d’une masse abdominale localisée dans la zone du pancréas et entrainant une gêne ou une douleur ; – envahissement du péritoine de la souris conduisant à un une carcinose péritonéale ou la formation d’ascite et ainsi un gonflement de l’abdomen ; – difficultés respiratoires. Le projet se déroule en 3 parties. L’absence de faisabilité ou de résultats, conduira à l’arrêt de certains modèles.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris présentent des caractéristiques physiologiques qui permettent une variété de techniques d’administration et de prélèvement présentant des analogies avec ce qui est réalisé en recherche clinique sur l’homme. Diverses souches de souris immunocompétentes sont disponibles pour l’établissement de modèles tumoraux syngéniques, indispensables à la recherche préclinique en immuno-oncologie. Des souris génétiquement modifiées seront également utilisées afin de montrer l’importance du système immunitaire. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte (entre 8 et 12 semaines d’âge) pour la mise en œuvre de modèles expérimentaux stables et reproductibles avec des animaux possédant un système immunitaire mature et un poids corporel > 20g.