Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 10/05/2022
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-479441)
231 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles reçoivent une greffe de cellules cancéreuses humaines sous la peau, des prélèvements de sang dans la queue et des injections intraveineuses hebdomadaires, pour tester des anticorps modifiés censés dégrader leur cible à l’intérieur des cellules tumorales. La croissance de la tumeur peut provoquer une perte de mobilité et de poids, et les animaux sont tués pour prélever tumeurs et organes métastasés. Le porteur affirme que les tests sur cellules ne reproduisent pas la complexité d’un « organisme entier » et conclut à la nécessité de recourir à la souris, les bénéfices pour les patients restant renvoyés au long terme.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Ce projet consiste à étudier l’amélioration de l’efficacité des anticorps thérapeutiques, utilisés aujourd’hui dans le traitement de certains cancers, par des modifications. Actuellement, les traitements utilisant des anticorps permettent rarement la dégradation de leur cible. Le but ultime de cette étude est de rendre ces anticorps thérapeutiques (mAb) plus efficaces en les rendant capables de dégrader leur cible à l’intérieur des cellules. Pour ce faire, ces mAb sont modifiés leur permettant d’être internalisés dans la cellule. Ainsi, une fois la cible liée à l’anticorps modifié, le complexe est adressé vers l’intérieur de la cellule et une dégradation de la cible est attendue. Les premiers résultats des tests cellulaires de dégradation de la cible, avec des anticorps utilisés actuellement en clinique pour le traitement du cancer, se sont révélés encourageants avec une dégradation plus importante de la cible grâce aux mAb modifiés. Afin de pouvoir poursuivre le développement de ces nouveaux mAb, l’étude de l’efficacité sur l’animal est nécessaire. Des modèles murins présentant des greffes de cellules cancéreuses humaines seront utilisés afin d’évaluer l’amélioration du potentiel thérapeutique des anticorps modifiés.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Dans le cadre de l’amélioration de l’efficacité des anticorps thérapeutiques, la technologie AMFA a pour but de rendre plus efficace les traitements en permettant la dégradation des cibles surexprimées dans le cadre de cancers et d’autres maladies telles que les maladies inflammatoires. Dans cette étude, une régression significative de la taille de la tumeur voire sa disparition est attendue pour les souris traitées avec le mAb-AMFA. Aussi, la survie des animaux traités avec le mAb-AMFA devrait être supérieure. A long terme, c’est un traitement moins contraignant et plus efficace qui pourra être proposé aux patients dans le cadre d’une immunothérapie anti-cancéreuse.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront injectés, une seule fois, de cellules cancéreuses dans le tissu sous-cutané. L’intervention est estimée à 1 minute par animal. Les souris seront soumises à un prélèvement de sang dans la veine caudale avant le traitement et à 15 jours après le début du traitement. L’intervention est estimée à 3 minutes (contention + prélèvement). Les souris seront aussi injectées dans la veine caudale toutes les semaines soit 4 fois. La durée de l’intervention est estimée à 5 minutes (contention + pré-chauffage de la queue + injection) par animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Dans le cadre de l’étude, il peut être attendu une perte de mobilité ainsi qu’une perte de poids chez les animaux xénogreffés, à cause de la croissance tumorale.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de l’expérimentation afin de pouvoir récupérer les tumeurs et les organes présentant des métastases pour analyse.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Afin de limiter au maximum l’utilisation des animaux, des études aux résultats encourageants sur cellules cancéreuses ont préalablement été menées afin de tester l’efficacité du nouveau traitement proposé. Cependant, ces expérimentations ne prennent pas en considération la complexité de la physiologie d’un organisme entier. Pour confirmer le potentiel thérapeutique de cette approche et poursuivre le développement du traitement jusqu’à son application chez le patient, il est nécessaire de tester son efficacité chez l’animal dans le but de se rapprocher le plus possible de l’Homme.
2. Réduction
Dans le but d’utiliser le moins d’animaux possible tout en gardant des résultats exploitables, une recherche bibliographique a été réalisée afin de baser les tests statistiques de manière sérieuse pour chaque mAb. Ainsi, pour l’étude pilote, le nombre de souris correspond au nombre moyen d’animaux par groupe utilisés dans des études classiques. Concernant le nombre des animaux utilisés pour les mAb, il a été déterminé à l’aide d’un logiciel statistiques et tout en tenant compte des effets de taille spécifiques à chaque mAb, d’après la recherche bibliographique. Aussi, la concentration des traitements administrés a été déterminée à la suite d’une recherche bibliographique pertinente pour chaque modèle afin de limiter le nombre d’animaux utilisés.
3. Raffinement
En plus des conditions réglementaires du bien-être animal, les animaux seront placés par 4 par cage afin de stimuler les contacts sociaux entre eux. Aussi, les animaux seront manipulés quotidiennement dès leur arrivée pour limiter le stress des animaux lors de l’expérimentation. Aucune douleur n’est attendue à la suite de l’injection des cellules tumorales. La croissance de la tumeur dans le cadre de notre étude sera contrôlée tous les cinq jours et limitée, afin de ne pas entrainer de douleur chez l’animal. Aussi, dans le but de limiter la souffrance animale et d’après une recherche bibliographique pertinente, seule concentration de chaque anticorps sera administrée à chaque animal. Les animaux seront quotidiennement surveillés selon une fiche de suivi clinique standard. Si des signes de douleur de l’animal sont perçus, les animaux seront sortis de l’étude. Pour faciliter la réhydratation des animaux après la greffe de la tumeur, de la nourriture gélifiée sera disponible ad libitum dans la cage.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les souris utilisées seront des BALB/c nude athymiques, des animaux immunodéprimés, pour éviter tout rejet de la greffe utilisant des cellules humaines. Ces modèles permettront d’apprécier l’efficacité unique des traitements appliqués. L’âge des souris utilisées dans cette étude est de 5 à 6 semaines, âge où les animaux sont sexuellement matures et adultes. C’est aussi à ces âges où l’on observe une meilleure prise de greffe ainsi qu’une forte homogénéité.