Phénotypage comportemental chez les souris transgéniques Synapsin II

La schizophrénie est une pathologie psychiatrique qui provoque des troubles psychotiques et qui touche environ 1% de la population mondiale. Les symptômes de la schizophrénie résulteraient d’une perturbation de la communication entre les neurones. De nombreuses molécules sont impliquées dans les mécanismes de libération des neurotransmetteurs (messagers chimiques qui permettent cette communication) dans le cerveau. La synapsine II (Syn II) est une protéine contenue dans ces espaces de communication, et fortement exprimées dans les neurones qui régulent la sécrétion des neurotransmetteurs, molécules qui permettent aux neurones de communiquer. Or, des analyses post mortem ont montré des expressions anormalement basses de Syn II dans des cerveaux de patients schizophrènes. Par ailleurs, des mutations du gène de Syn II sont susceptibles d’être impliquée dans la cause de la maladie. L’objectif général de ce projet est de mieux comprendre le rôle de Syn II dans la schizophrénie. Pour cela, nous disposons d’une souche de souris transgénique n’exprimant plus Syn II. Les données comportementales obtenues sur ces souris trasgéniques sont assez lacunaires et au préalable à toute étude physiologique, il nous apparait indispensable de faire une caractérisation comportementale complète de ces souris, afin de vérifier qu’elles présentent des symptômes associés aux modèles murins de la schizophrénie (troubles sensorimoteurs, dépression, stress, anxiété, anhédonie ou perte d’appétance pour le sucre, retrait social, hyper locomotion).

Les bénéfices attendus de ce projet concerne la validation d’un modèle animal d’une pathologie concernant la santé humaine. Ce projet s’intéresse à une molécule clé qui pourrait être à l’origine d’une pathologie psychiatrique, la schizophrénie, qui touche 1% de la population mondiale. Si ce modèle animal est validé, alors nous pourrons faire des études ultérieures qui par la suite pourraient aider à diagnostiquer très précocement la pathologie, trouver de nouveaux traitements et par conséquent, améliorer la qualité de vie des patients, souvent en situation d’invalidité ou d’exclusion sociale, ainsi que le coût pour la société.

Les animaux seront soumis à des tests comportementaux sensori-moteurs, d’exploration spontanée, d’apprentissage avec ou sans restriction alimentaire, d’anxio-dépressifs, de sociabilité, d’olfaction, attentionnel. La plupart de ces tests sont légers et réalisés en une seule session de 10 minutes maximum dans lequel l’animal est libre d’explorer, marcher, courir et renifler. Dans les tests anxio-dépressifs, les animaux seront soumis à des stress légers à modérés de courte durée pendant 6 minutes. Les tests les plus complexes de mémoire impliquent 2 à 3 sessions de 10 min par jour pendant 2 jours à 2 semaines. Dans le test du réflexe d’inhibition du sursaut, les animaux seront soumis à des sons pouvant induire des sursauts sur une session unique d’une vingtaine de minute. Les tests de conditionnement de peur et d’inhibition latente implique une réaction aversive suite à un choc électrique léger (1s). Le souvenir du moment désagréable est évalué sur deux tests de 6 minutes. Le test de préférence pour l’eau sucrée qui permet également d’évaluer l’état dépressif des animaux se déroule sur une semaine environ dans sa cage d’hébergement avec le choix de consommer de l’eau sucrée (récompensant pour l’animal) ou juste de l’eau. Le conditionnement aversif au goût exposera (1 ou 4 fois) les animaux à une boisson d’eau sucrée, suivit d’une sensation de nausées désagréable (une fois), provoquant ensuite un dégout lors de présentations d’eau sucrée le lendemain. Les tests seront réalisés avec un délai minimal de 24h, répartis sur environ 4-5 semaines avant l’apparition des crises épileptiques.

Les souris transgéniques qui n’expriment pas la protéine Syn2 peuvent présenter dans des conditions de stress un phénotype dommageable de type crises d’épilepsie. crise qui apparaissent avec l’âge autour des 10 semaines de vie. Lors des tests comportementaux, les animaux sont soumis à des stress légers (exposition à la lumière, poils souillés, nouveauté), à modérés (absence d’échappatoire pendant 6 minutes, sursauts, administration d’un choc électrique léger, nausées) pouvant induire des réactions d’évitement, de peur, voire d’aversion. des sons brefs et intenses pourront induire un réflexe de sursaut. Le test permettant d’évaluer l’état dépressif des animaux en évaluant leur appétance pour l’eau sucrée nécessitera d’isoler les animaux pendant quelques heures ou quelques jours afin de mesurer les consommations individuelles. Le test de mémoire dans le labyrinthe en T nécessite une restriction alimentaire, afin que d’assurer la motivation des animaux à explorer lors des tests. Le test de conditionnement aversif au goût induira des nausées et du dégoût.

Les animaux sont mis à mort car ils auront atteint un âge superieur à 10 semaines et où la repetitions des crises épileptiques pourraient altérés les fonctions cerebrales et les performances comportementales des animaux.

Le but est ici de réaliser une étude sur différents paramètres comportementaux afin de caractériser la lignée de souris transgéniques Synapsin II. Nous ne pouvons pas utiliser un autre modèle que la souris car ce sont des souris transgéniques dont nous voulons connaître les caractéritisques comportementales physiologiques et/ou éventuellement physiopathologiques. Des animaux adultes âgés d’au minimum 6 semaines (souris dont les poids est supérieur à 20g) seront utilisés car cette étude nécessite des systèmes neurobiologiques totalement matures.