Traiter l’herpès simplex de type 1 pour prévenir la maladie d’Alzheimer : Evaluation chez des souris non-transgéniques

Environ 80% des sujets âgés sont porteurs du virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1). Chez l’humain, la première infection par le virus HSV-1 est asymptomatique dans 94% des cas. Elle survient dans et autour de la bouche et du nez. En quelques heures, le virus se réplique au niveau du site d’infection puis infecte les neurones des ganglions trijumeaux où il entre en dormance (latence). La multiplication du virus s’arrête, mais le matériel génétique viral persiste toute la vie de la personne infectée. La réactivation du virus, à partir de cet état latent, peut survenir lorsqu’une personne subit divers facteurs de stress (fatigue, fièvre, déficit immunitaire, etc.). Cette réactivation génère des nouvelles particules virales qui migrent via les axones des nerfs infectés et infectent ainsi des sites distants tels que les yeux, les lèvres et le nez, et le cerveau. La maladie d’Alzheimer (MA) est liée à l’accumulation de protéines tau anormales (tauopathie) et de peptides β-amyloïdes (Aβ) dans le cerveau. Des arguments basés sur des études épidémiologiques suggèrent fortement que le virus HSV1 est impliqué dans la pathologie de la MA, et que le HSV1 peut déclencher expérimentalement la production de protéines anormales impliquées dans la MA et responsables de la dégradation des neurones. Comme le HSV1 reste latent toute la vie dans l’organisme et peut se réactiver régulièrement, il pourrait induire des pics d’apparitions des lésions de la maladie d’Alzheimer et conduire progressivement vers cette maladie. L’avenir de la prévention contre la MA pourrait ainsi reposer sur le développement d’immunothérapies bloquant le virus HSV1. Nous souhaitons progresser dans la compréhension des mécanismes qui associent HSV1 et la MA et dans la réalisation de thérapies anti-HSV1 pour lutter contre la MA. Dans ce contexte, les objectifs de ce projet sont : i. D’induire une infection par HSV1 dans un modèle murin de MA et de caractériser l’impact de HSV1 sur l’évolution de la maladie d’Alzheimer. ii. Utiliser une immunothérapie anti-HSV1 innovante et évaluer son efficacité pour prévenir et/ou réduire la progression de la maladie d’Alzheimer.

Ce projet établira la preuve de concept de futures thérapies contre la maladie d’Alzheimer avec une approche innovante d’immunothérapie anti-HSV1.

Les différentes interventions sont les suivantes : – Une procédure chirurgicale d’une durée de 1 heure maximum permettant d’induire des lésions de la maladie d’Alzheimer. – Une instillation intraoculaire d’une durée de 10 minutes maximum permettant d’induire des lésions de la maladie d’Alzheimer. – Infection par le virus HSV1 avec une micro-aiguille, sous anesthésie générale de courte durée (20-30 minutes). – Etudes comportementales une seule fois par animal. Ils permettent d’étudier la mémoire des animaux. Deux tâches sont effectuées pour chaque animal. La première dure 4 minutes par jour, pendant 5 jours. La deuxième dure 9 minutes par jour pendant 3 jours. – Administration d’un traitement contre HSV1 grâce à une immunothérapie (virus HSV1 inactif) administré avec une micro-aiguille, sous anesthésie générale de courte durée (20-30 minutes).

Concernant les différentes interventions, les effets attendus sont les suivants : ° Douleur post-chirurgie ou post instillation oculaire. ° Réduction des capacités cognitives (légère et en général uniquement détectable dans des tâches comportementales très élaborées). ° La souffrance des animaux dans le modèle murin d’infection à HSV1 est importante lors de la phase aigüe de la maladie (jusqu’à 15 jours post infection). Elle s’exprime par des modifications physiques (changement d’apparence du pelage, lésions oculaires, perte de poids), mais également du comportement (agitation ou léthargie). ° 30 pour cent des animaux développent une infection mortelle. ° Un premier test de mémoire réalisé ici repose sur la capacité à l’animal à trouver une plateforme cachée dans une piscine remplie d’eau en s’aidant d’indices visuels situés. Ce test implique de forcer les souris à nager dans une piscine, où elles doivent trouver une plateforme immergée. Ces tests peuvent entraîner une fatigue chez la souris. ° Le test de V-Maze permet d’évaluer la mémoire via la reconnaissance d’objet. Ce test peut entrainer une angoisse pour une souris qui réalise que sa mémoire est déficiente.

Les animaux seront euthanasiés à la fin du projet Nous voulons étudier l’impact de HSV1 et d’immunothérapies anti-HSV1 sur les lésions de la maladie d’Alzheimer qui ne peuvent être étudiées qu’en post-mortem par histologie ou biochimie.

Les humains sont le seul hôte naturel du HSV-1. Cependant, le modèle murin que nous souhaitons utiliser pour cette étude, le modèle souris BALB/c qui lorsqu’il est infecté dans la lèvre, montre des signes d’infections aiguës résolutives et développe une infection latente à long terme, identique à ce qui se produit dans l’infection chez l’homme. De plus, la réponse immunitaire des souris BALB/c est comparable à celle observée chez l’homme. Puisque les souris BALB/c sont également de petits mammifères, elles sont idéales comme modèle pour étudier comment les interactions entre le système immunitaire des mammifères et le HSV-1 influencent l’histoire naturelle de la maladie. Nous avons identifié un état de protection unique dans ce modèle et les mécanismes qui le fournissent doivent être découverts et compris, afin qu’ils puissent être exploités pour des stratégies thérapeutiques à l’avenir. La robustesse de notre modèle de HSV1 repose entre autres sur l’utilisation de souris BALB/c femelles âgées de 6 semaines. L’utilisation de souris plus jeunes ou plus âgées peut introduire des variables susceptibles d’affecter la robustesse de notre modèle. En effet, les souris plus âgées développent une résistance à la maladie aiguë. L’induction de pathologie Alzheimer a été décrite suite à l’inoculation d’extraits de cerveaux Alzheimer chez les souris sauvages. Notre procédure d’induction de pathologie devrait donc être efficace chez les souris BALB/c.