PhotoBioModulation (PBM) : Évaluation préclinique de Sécurité, de Performance et d’Efficacité d’un nouveau dispositif médical en vue de traiter par PBM l’ischémie/ reperfusion cardiaque aigue sur un modèle porcin.

L’infarctus du myocarde se définit comme la nécrose d’une partie du muscle cardiaque, lorsque cette zone n’est plus irriguée par les artères coronaires qui lui apportent l’oxygène véhiculé par le sang. La prise en charge de l’infarctus du myocarde consiste à rétablir le flux sanguin en débouchant l’artère (reperfusion) le plus rapidement possible après le début des symptômes. Bien que cette reperfusion soit obligatoire pour la survie du patient, elle engendre par elle-même des répercussions que l’on associe aux problèmes d’ischémie/reperfusion qui peuvent induire des phénomènes de mort tissulaire jusqu’à plusieurs jours après la reperfusion. La thérapie par Photobiomodulation (PBM) se définit comme une irradiation lumineuse athermique et non ionisante aux longueurs d’ondes visible et proche infrarouge, pour stimuler la consommation d’oxygène en phase d’hypoxie ou stimuler la réponse cellulaire et tissulaire afin d’améliorer la cicatrisation des tissus et en réduire l’inflammation. Nous développons un nouveau dispositif médical (DM) innovant utilisant les principes de la PBM, véritable rupture technologique avec les approches thérapeutiques proposées actuellement. Nos travaux préliminaires sur la première version de notre dispositif médical ont montré des résultats pertinents en termes d’efficacité de notre dispositif médical pour améliorer la fonction myocardique après reperfusion. L’objectif de cette étude préclinique est d’évaluer une version améliorée de notre dispositif médical et de notre thérapie par PBM avec preuve statistique. Pour cette étude en phase aiguë, sans réveil, 95 porcs seront nécessaires pour fournir les informations suffisantes pour aller vers un projet de phase clinique chez l’homme : – Étude de sécurité et de performance sur 20 porcs sains – Étude d’efficacité sur 75 porcs présentant une pathologie induite (ischémie cardiaque suivie d’une reperfusion) : 25 témoins, 25 traités par PBM dose 1 et 25 traités par PBM dose 2. Le modèle utilisé est le porc adulte de taille réduite qui présente une anatomie coronaire et cardiaque très semblable à l’homme et cela fait du porc le modèle le plus pertinent pour étudier les mécanismes de l’ischémie reperfusion. Tous les animaux seront profondément endormis sous anesthésie générale, avec une prise en charge de la douleur. En fin de procédure, tous les animaux seront euthanasiés pour les prélèvements histologiques.

Ce projet nous permettra : – pour l’étude sur la sécurité et la performance du dispositif médical, DM (20 porcs sains) : • de fournir les éléments pour instruire une partie de l’analyse de risque de notre DM. Étudier et, si besoin, modifier des points faibles rencontrés sur notre DM lors de sa mise en place et lors de son utilisation. Cette étude doit aussi nous permettre de fournir des informations pour instruire nos dossiers réglementaires (dossier technique pour le marquage CE) • de valider et de disposer d’éléments tangibles et quantifiables de la capacité de notre DM à délivrer la dose photonique déterminée de façon fiable et reproductible. – pour l’étude sur l’efficacité du DM (75 porcs présentant une pathologie cardiaque induite): • de démontrer que le traitement par PBM à 2 doses différentes améliore la fonction myocardique et diminue la lésion d’ischémie et de reperfusion cardiaque comparativement au groupe Témoin non traité. Nous voulons développer un produit qui permet d’irradier le cœur in situ par PBM pour pallier significativement les effets de la reperfusion lors de la prise en charge de l’infarctus aigu du myocarde. Sur la base des résultats obtenus, nous pourrons soumettre une étude préclinique d’efficacité en phase chronique et dans les circonstances de non-risques potentiels (sécurité, performance et efficacité du dispositif médical), un essai pilote d’étude clinique sera proposé afin d’évaluer notre traitement par PBM chez des patients présentant une ischémie cardiaque. Cette nouvelle approche thérapeutique pourrait réduire significativement les lésions et la perte de la fonction cardiaque suite aux phénomènes délétères de la reperfusion suivant l’ischémie.

La procédure est sans réveil et sera réalisée sous anesthésie générale durant toute la procédure. Les animaux seront prémédiqués, intubés et anesthésiés durant toute l’intervention. L’oxymétrie sera contrôlée par un capteur approprié qui vérifiera la saturation en oxygène. Durant l’intervention, les porcs seront sous un mélange O2/air et sous perfusion d’un agent anesthésique et sous perfusion lente d’antalgique. Cette anesthésie permettra à l’animal d’être en anesthésie profonde et sans souffrance. – La procédure chirurgicale sera réalisée sur tous les animaux, 1 seule fois, avec un suivi pendant 5h de la procédure, puis euthanasie (animal toujours placé sous AG) – Le suivi par imagerie IRM sera réalisé sur tous les animaux sous AG – Prélèvements sanguins (via le cathéter veineux central) sur tous les animaux, 3 fois, durant la procédure. – Prélèvements du cœur après euthanasie.

Cette procédure en phase aiguë est sans réveil. Tous les animaux seront placés sous anesthésie générale durant toute la procédure, avec une prise en charge continue de la douleur. Le stress éventuel auquel l’animal pourrait avoir été induit avant son arrivée au bloc, ainsi que son état général sont controlés par un suivi des marqueurs que nous utilisons lors de la mise sous anesthésie générale. Les effets indésirables attendus pourraient survenir lors de l’étude d’efficacité du DM, pendant la phase d’ischémie cardiaque et lors de la phase de reperfusion : une trop forte instabilité hémodynamique pourrait entraîner des arythmies et des fibrillations auriculo-ventriculaires. Des manœuvres de réanimation (massages cardiaques et défibrillation par électrochocs) ainsi qu’une médication appropriée (anti-arythmiques, vasoconstricteurs, protecteur membranaire…) sont prévues afin de minimiser les risques. Cependant, nous ne pouvons pas exclure un décès de l’animal qui sera prononcé après 50 minutes de réanimation non efficace. Selon notre expérience, ce risque s’élève à 30% des cas.

A l’issue de la procédure, tous les animaux (toujours placés sous anesthésie générale) seront euthanasiés par injection veineuse de barbiturique afin de prélever le cœur qui sera observé macroscopiquement lors de l’explantation. Des échantillons seront ultérieurement étudiés par analyse histologique et biologique afin de nous permettre d’observer d’éventuelles lésions tissulaires, de quantifier la zone à risque et d’évaluer ainsi la sécurité de notre dispositif médical implanté in vivo.

L’espèce animale choisie pour notre étude est le porc adulte de taille réduite (âgés de >24 mois, 55-70kg). Ce stade physiologique et cette taille « adulte » est nécessaire pour tester notre dispositif médical et être au plus près des conditions humaines. L’anatomie vasculaire est à ce stade plus proche de l’homme, ce qui en fait un modèle parfaitement adapté pour nos essais précliniques. Cette lignée nous permet de faire notre étude sur des porcs adultes représentatifs de l’âge où surviennent les accidents vasculaires cardiaques. Selon notre expérience, le porc charcutier (de type Large White) est moins intéressant, car pris à un âge très jeune (de 3 à 4 mois et pesant de ce fait 40/60 kg) pour avoir un poids manipulable, il présente une anatomie vasculaire plus éloignée et moins prédictive de ce qui se passe chez l’homme adulte. . Nous utiliserons des porcs adultes de taille réduite, d’âge supérieur à 2 ans, de sexe mâle (castré) ou femelle, ayant un poids compris entre 55 et 70 kg. L’éleveur est le fournisseur exclusif de cette souche de porcs. Nous avons des données expérimentales importantes sur la lignée elle-même et sur ce type d’expérimentation nous permettant de limiter le nombre d’animaux à utiliser dans de nouveaux protocoles sans réveil de l’animal. Les résultats obtenus sur les animaux de cet âge sont convaincants et suffisants dans nos études. Ce modèle animal nous permet : – De travailler sur des animaux représentatifs de l’âge où surviennent les pathologies chez l’homme. – D’utiliser un dispositif médical qui sera l’exacte copie du dispositif médical utilisé en clinique humaine (exigence réglementaire) – De transposer les connaissances acquises vers une utilisation en clinique humaine.