Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-10-23 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-938189)
95 porcs vont être utilisés, opérés sous anesthésie générale et tués avant tout réveil. Chez 75 d’entre eux une ischémie cardiaque est provoquée puis reperfusée, avec suivi par IRM et prélèvements sanguins, pour évaluer un dispositif médical de photobiomodulation, les 20 autres étant utilisés pour en tester la sécurité. Le porteur indique que l’instabilité peut déclencher des arythmies et estime à 30 % le risque de décès malgré la réanimation. Il présente le porc comme le « modèle le plus pertinent » du fait d’une anatomie cardiaque proche de l’humain, et destine les données au marquage CE et à la FDA.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’infarctus du myocarde se définit comme la nécrose d’une partie du muscle cardiaque, lorsque cette zone n’est plus irriguée par les artères coronaires qui lui apportent l’oxygène véhiculé par le sang. La prise en charge de l’infarctus du myocarde consiste à rétablir le flux sanguin en débouchant l’artère (reperfusion) le plus rapidement possible après le début des symptômes. Bien que cette reperfusion soit obligatoire pour la survie du patient, elle engendre par elle-même des répercussions que l’on associe aux problèmes d’ischémie/reperfusion qui peuvent induire des phénomènes de mort tissulaire jusqu’à plusieurs jours après la reperfusion. La thérapie par Photobiomodulation (PBM) se définit comme une irradiation lumineuse athermique et non ionisante aux longueurs d’ondes visible et proche infrarouge, pour stimuler la consommation d’oxygène en phase d’hypoxie ou stimuler la réponse cellulaire et tissulaire afin d’améliorer la cicatrisation des tissus et en réduire l’inflammation. Nous développons un nouveau dispositif médical (DM) innovant utilisant les principes de la PBM, véritable rupture technologique avec les approches thérapeutiques proposées actuellement. Nos travaux préliminaires sur la première version de notre dispositif médical ont montré des résultats pertinents en termes d’efficacité de notre dispositif médical pour améliorer la fonction myocardique après reperfusion. L’objectif de cette étude préclinique est d’évaluer une version améliorée de notre dispositif médical et de notre thérapie par PBM avec preuve statistique. Pour cette étude en phase aiguë, sans réveil, 95 porcs seront nécessaires pour fournir les informations suffisantes pour aller vers un projet de phase clinique chez l’homme : – Étude de sécurité et de performance sur 20 porcs sains – Étude d’efficacité sur 75 porcs présentant une pathologie induite (ischémie cardiaque suivie d’une reperfusion) : 25 témoins, 25 traités par PBM dose 1 et 25 traités par PBM dose 2. Le modèle utilisé est le porc adulte de taille réduite qui présente une anatomie coronaire et cardiaque très semblable à l’homme et cela fait du porc le modèle le plus pertinent pour étudier les mécanismes de l’ischémie reperfusion. Tous les animaux seront profondément endormis sous anesthésie générale, avec une prise en charge de la douleur. En fin de procédure, tous les animaux seront euthanasiés pour les prélèvements histologiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet nous permettra : – pour l’étude sur la sécurité et la performance du dispositif médical, DM (20 porcs sains) : • de fournir les éléments pour instruire une partie de l’analyse de risque de notre DM. Étudier et, si besoin, modifier des points faibles rencontrés sur notre DM lors de sa mise en place et lors de son utilisation. Cette étude doit aussi nous permettre de fournir des informations pour instruire nos dossiers réglementaires (dossier technique pour le marquage CE) • de valider et de disposer d’éléments tangibles et quantifiables de la capacité de notre DM à délivrer la dose photonique déterminée de façon fiable et reproductible. – pour l’étude sur l’efficacité du DM (75 porcs présentant une pathologie cardiaque induite): • de démontrer que le traitement par PBM à 2 doses différentes améliore la fonction myocardique et diminue la lésion d’ischémie et de reperfusion cardiaque comparativement au groupe Témoin non traité. Nous voulons développer un produit qui permet d’irradier le cœur in situ par PBM pour pallier significativement les effets de la reperfusion lors de la prise en charge de l’infarctus aigu du myocarde. Sur la base des résultats obtenus, nous pourrons soumettre une étude préclinique d’efficacité en phase chronique et dans les circonstances de non-risques potentiels (sécurité, performance et efficacité du dispositif médical), un essai pilote d’étude clinique sera proposé afin d’évaluer notre traitement par PBM chez des patients présentant une ischémie cardiaque. Cette nouvelle approche thérapeutique pourrait réduire significativement les lésions et la perte de la fonction cardiaque suite aux phénomènes délétères de la reperfusion suivant l’ischémie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La procédure est sans réveil et sera réalisée sous anesthésie générale durant toute la procédure. Les animaux seront prémédiqués, intubés et anesthésiés durant toute l’intervention. L’oxymétrie sera contrôlée par un capteur approprié qui vérifiera la saturation en oxygène. Durant l’intervention, les porcs seront sous un mélange O2/air et sous perfusion d’un agent anesthésique et sous perfusion lente d’antalgique. Cette anesthésie permettra à l’animal d’être en anesthésie profonde et sans souffrance. – La procédure chirurgicale sera réalisée sur tous les animaux, 1 seule fois, avec un suivi pendant 5h de la procédure, puis euthanasie (animal toujours placé sous AG) – Le suivi par imagerie IRM sera réalisé sur tous les animaux sous AG – Prélèvements sanguins (via le cathéter veineux central) sur tous les animaux, 3 fois, durant la procédure. – Prélèvements du cœur après euthanasie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Cette procédure en phase aiguë est sans réveil. Tous les animaux seront placés sous anesthésie générale durant toute la procédure, avec une prise en charge continue de la douleur. Le stress éventuel auquel l’animal pourrait avoir été induit avant son arrivée au bloc, ainsi que son état général sont controlés par un suivi des marqueurs que nous utilisons lors de la mise sous anesthésie générale. Les effets indésirables attendus pourraient survenir lors de l’étude d’efficacité du DM, pendant la phase d’ischémie cardiaque et lors de la phase de reperfusion : une trop forte instabilité hémodynamique pourrait entraîner des arythmies et des fibrillations auriculo-ventriculaires. Des manœuvres de réanimation (massages cardiaques et défibrillation par électrochocs) ainsi qu’une médication appropriée (anti-arythmiques, vasoconstricteurs, protecteur membranaire…) sont prévues afin de minimiser les risques. Cependant, nous ne pouvons pas exclure un décès de l’animal qui sera prononcé après 50 minutes de réanimation non efficace. Selon notre expérience, ce risque s’élève à 30% des cas.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de la procédure, tous les animaux (toujours placés sous anesthésie générale) seront euthanasiés par injection veineuse de barbiturique afin de prélever le cœur qui sera observé macroscopiquement lors de l’explantation. Des échantillons seront ultérieurement étudiés par analyse histologique et biologique afin de nous permettre d’observer d’éventuelles lésions tissulaires, de quantifier la zone à risque et d’évaluer ainsi la sécurité de notre dispositif médical implanté in vivo.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets de la PBM ont été testés au préalable sur des cellules cardiaques en cultures et sur des embryons de poulet. Ils se poursuivent encore actuellement sur des études in vitro de respiration mitochondriale de cardiomyocytes humains soumis à la PBM. Cependant, afin d’évaluer notre dispositif médical (DM) à taille réelle (similaire à celui qui sera utilisé chez l’homme) et dans un cadre réglementaire, nous avons besoin d’utiliser un modèle animal pour étudier sa sécurité et son efficacité et pour évaluer les risques de première utilisation.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour cette étude, le nombre total d’animaux a été défini pour permettre de disposer d’éléments suffisants pour passer chez l’homme. Pour l’étude d’efficacité, cet effectif permettra de réaliser des statistiques sur les groupes traités par PBM comparativement au groupe témoin. Après expérimentation, du matériel biologique (organes, tissus) pourra être prélevé. Dans le cadre d’une collaboration dans la même structure d’expérimentation avec une autre équipe travaillant sur le sujet de l’ischémie/reperfusion, les données et tissus issus du lot témoin et des prélèvements pourront éventuellement servir pour les besoins d’autres études non liées à ce protocole et ainsi éviter d’utiliser des animaux supplémentaires. L’ensemble des informations recueillies chez l’animal « proche de l’homme » seront utilisées pour le dossier de demande de marquage européen (CE) et pour les autorités Américaines (FDA). .
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour réduire le mal être et la souffrance de l’animal lors de nos interventions : – L’entrée des porcs dans la structure expérimentale est programmée de façon à fournir aux animaux un environnement optimum (mise en loge d’expérimentation au minimum 7 jours avant l’intervention, avec un enrichissement du milieu). – Les porcs sont hébergés dans les conditions adaptées à leur espèce, logés sur copeaux, en groupes sociaux, avec jeux à leur disposition. Un suivi quotidien leur est apporté. Un vétérinaire assure le suivi sanitaire – Pour le transport vers le site d’expérimentation, l’animal déjà isolé dans un box de l’animalerie à proximité de ses congénères la veille de son départ (pour la mise a jeun), est tranquillisé par un sédatif – Les animaux seront placés sous anesthésie générale pendant toute la procédure, avec une prise en charge de la douleur (perfusion continue et lente d’antalgique durant toute la procédure d’ischémie et de reperfusion) – Durant la procédure sous anesthésie générale, la température corporelle des animaux sera maintenue grâce à une couverture chauffante ou des bouillottes d’eau chaude (dont l’eau chaude sera régulièrement renouvelée). – Pour la mise à mort, l’animal est toujours placé sous anesthésie générale avant induction d’une surcharge de barbiturique.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce animale choisie pour notre étude est le porc adulte de taille réduite (âgés de >24 mois, 55-70kg). Ce stade physiologique et cette taille « adulte » est nécessaire pour tester notre dispositif médical et être au plus près des conditions humaines. L’anatomie vasculaire est à ce stade plus proche de l’homme, ce qui en fait un modèle parfaitement adapté pour nos essais précliniques. Cette lignée nous permet de faire notre étude sur des porcs adultes représentatifs de l’âge où surviennent les accidents vasculaires cardiaques. Selon notre expérience, le porc charcutier (de type Large White) est moins intéressant, car pris à un âge très jeune (de 3 à 4 mois et pesant de ce fait 40/60 kg) pour avoir un poids manipulable, il présente une anatomie vasculaire plus éloignée et moins prédictive de ce qui se passe chez l’homme adulte. . Nous utiliserons des porcs adultes de taille réduite, d’âge supérieur à 2 ans, de sexe mâle (castré) ou femelle, ayant un poids compris entre 55 et 70 kg. L’éleveur est le fournisseur exclusif de cette souche de porcs. Nous avons des données expérimentales importantes sur la lignée elle-même et sur ce type d’expérimentation nous permettant de limiter le nombre d’animaux à utiliser dans de nouveaux protocoles sans réveil de l’animal. Les résultats obtenus sur les animaux de cet âge sont convaincants et suffisants dans nos études. Ce modèle animal nous permet : – De travailler sur des animaux représentatifs de l’âge où surviennent les pathologies chez l’homme. – D’utiliser un dispositif médical qui sera l’exacte copie du dispositif médical utilisé en clinique humaine (exigence réglementaire) – De transposer les connaissances acquises vers une utilisation en clinique humaine.