Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-01-24 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-569667)
900 rates vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Elles subissent une ablation des deux ovaires sous anesthésie pour modéliser la ménopause, puis reçoivent des composés à tester pendant parfois six mois, avec cystométrie de quatre heures après pose d’un cathéter intravésical et prélèvements de sang et d’urine. Le porteur indique un inconfort possible après chirurgie et administration, et précise que les interventions varient selon les recommandations d’un partenariat avec une entreprise pharmaceutique. Il affirme que la rate ovariectomisée est le « modèle de choix » et qu’aucun modèle in vitro pertinent ne rend l’usage d’animaux vivants évitable, qualifié d' »indispensable ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La ménopause est un événement physiologique qui survient entre 45 et 55 ans chez la femme, et qui correspond à l’arrêt du fonctionnement ovarien entraînant un arrêt de la production de progestérone puis des œstrogènes, marquant ainsi la fin des menstruations et donc de la fertilité. Cette carence en œstrogènes peut se manifester par des symptômes pouvant affecter la qualité de vie des patientes tels que des bouffées de chaleur, des modifications génitales, des dysfonctions sexuelles et urinaires. C’est aussi une période où, des pathologies potentiellement graves peuvent survenir du fait des changements hormonaux et de l’avancée en âge (fractures ostéoporotiques, maladies cardiovasculaires, cancer). Un traitement hormonal de la ménopause (THM) destiné à remplacer les œstrogènes et la progestérone qui ne sont plus produites par l’organisme, constitue le traitement le plus couramment prescrit aux femmes ménopausées. Cependant, depuis 2002, plusieurs études ont rapporté des effets indésirables graves dont un risque accru de cancer du sein et de l’utérus, et de maladie cardiovasculaire. Ainsi depuis 2003, il n’est plus recommandé d’utiliser un THM de façon systématique ou à titre préventif. Afin de soulager leurs symptômes, certaines femmes sont aussi tentées de se tourner vers des solutions alternatives, dont les potentiels risques ne sont pas encore connus. Dans ce contexte, il est donc nécessaire de conduire une recherche préclinique intensive visant à mettre en évidence et/ou à développer un traitement des symptômes de la ménopause efficace et offrant une sécurité d’emploi optimale. À ce titre, la rate ovariectomisée s’avère être un modèle préclinique de choix pour la compréhension des événements physiopathologiques associés à la ménopause et pour le développement de nouvelles thérapies efficaces. Des études préalables ont d’ailleurs montré, une diminution du taux d’œstrogènes circulants chez la rate ovariectomisée, imitant les modifications physiologiques post-ménopausiques humaines.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Depuis la parution de l’étude montrant les risques des traitements THM, moins de 6% des femmes ménopausées prennent actuellement ces traitements. Certaines femmes se tournent donc vers des solutions alternatives dont on ne connaît pas toujours les risques. Il est donc nécessaire d’identifier ou de développer des traitements efficaces qui offrent une sécurité d’emploi optimale. Cette étude vise à évaluer l’efficacité, et dans certains cas les effets indésirables, des nouveaux candidats médicaments dans la prise en charge des symptômes chez les femmes ménopausées, dans un modèle animal validé.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux vont avoir une ovariectomie bilatérale sous anesthésie afin de modéliser la ménopause chez la femme. Cette opération est faite une seule fois au début de l’étude dure au maximum une demi-heure. Ensuite, les animaux seront traités par le composé à analyser ou ses contrôles, la fréquence et la durée du traitement dépendra du composé à tester (généralement moins de 6 mois). Tout type d’administration dure moins d’une minute sur un animal vigile, et moins de 30 min si l’administration nécessite une anesthésie. Une cystométrie peut être faite pour évaluer l’effet du composé administré, l’expérience dure 4 h au maximum, précédée de l’implantation d’un cathéter intravésical. Enfin, des prélèvements de sang, d’urines ou d’organes après sacrifice pourront être envisagés. Chaque prélèvement de sang durera moins de 3 minutes. Une collecte d’urine se fait en cage à métabolisme et en moins de 24h. A noter que tous les animaux n’auront pas forcément toutes ces interventions. En effet, les interventions seront limitées selon leur pertinence et selon les recommandations dans le cadre d’un partenariat avec une entreprise pharmaceutique.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ovariectomie et l’implantation de cathéter sont réalisées sur des animaux anesthésiés, sous antalgiques et avec une antibiothérapie prophylactique. Toutefois, une sensation d’inconfort peut apparaître chez l’animal après ces procédures. De même, l’administration des composés ou les prélèvements sanguins et ou d’urine peuvent entraîner un stress et ou une sensation d’inconfort chez les animaux.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront ovariectomisés afin de mimer la ménopause et vont être traité avant ou après par les composés à évaluer. L’efficacité des nouveaux traitements vont être évalués par cystométrie, et ou par l’analyse des différents prélèvements de sang, d’organe ou d’urine. Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de l’étude.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La rate ovariectomisée est le modèle préclinique de choix pour la compréhension des événements physiopathologiques associés à la ménopause et pour le développement de nouvelles thérapies efficaces. Une diminution du taux d’œstrogènes circulants est observée chez la rate ovariectomisée, imitant les modifications physiologiques post-ménopausiques humaines. A ce jour, il n’existe pas de modèle in vitro pertinent rendant ainsi indispensable l’utilisation d’un modèle intégré faisant appel à des animaux vivants.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une analyse de puissance statistique a été réalisée afin de réduire au minimum le nombre de rats par groupe. De plus, une réduction du nombre d’animaux en testant 2 composés à la fois sera mise en place lorsque cela s’avèrera possible, afin d’éviter des tests en doublon pour les groupes non traités ou traité par molécule de référence.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une réduction de la douleur, la souffrance et l’angoisse est mise en place dès que cela est possible : les rats sont hébergés par 2 animaux par cage quand cela est possible, afin de favoriser leur interaction sociale et réduire leur stress. Un suivi quotidien de tous les rats sera réalisé par les zootechniciens (observation comportement, état de santé général et état sanitaire de leur cage). Ensuite,des points limites sont fixés afin que les zootechniciens puissent signaler aux responsables des soins et du projet l’apparition des critères nécessitant les traitements nécessaires pour arrêter les souffrances. Tous les actes chirurgicaux se font sous analgésie et anesthésie générale, et un traitement antibiotique est aussi mis en place pour éviter toute complication infectieuse. A noter que toutes les procédures expérimentales ne seront pas forcément appliquées aux animaux. Les procédures expérimentales appliquées à chaque groupe de rats seront attribuées en fonction de leur pertinence et selon les recommandations dans le cadre d’un partenariat avec une entreprise pharmaceutique.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’expérimentation animale est nécessaire pour l’étude de modifications physiologiques multi-symptomatiques consécutives à la diminution des hormones féminines à la ménopause. Les rongeurs sont ainsi le modèle le plus utilisé en recherche et limitent l’utilisation de gros animaux tels que le chien. De plus ces derniers présentent comme chez la femme une ovulation spontanée contrairement au lapin qui a une ovulation provoquée suite à un accouplement. Par ailleurs, les évaluations incluses dans le cadre de ce projet sont plus faciles à réaliser chez le rat, par rapport à la souris. Concernant l’analyse des données de miction spontanée, la vessie du rat a une capacité plus importante et permet de faciliter l’analyse de la mesure du volume uriné. Des rates adultes de plus de 6 semaines sont employées, âge auquel les organes sexuels sont à maturité. Ce choix est justifié par la littérature scientifique.