Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 20/03/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-789246)
Ce projet sert à faire naître des souris porteuses de la mutation du syndrome de Rett, destinées ensuite à d’autres expériences. 624 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tuées à l’issue de l’élevage. Les mâles porteurs se développent normalement jusqu’à cinq semaines, puis leur état se dégrade avec des atteintes musculaires, cardiaques et respiratoires qui en tuent environ la moitié entre huit et douze semaines. Le porteur les tue au sexage et au génotypage pour devancer ce phénotype, et revendique la mise à disposition de la communauté scientifique de « modèles précliniques » de la maladie.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le syndrome de Rett est une pathologie neurodéveloppementale rare et sévère qui touche principalement les filles, avec une prévalence de 1 pour 10 000 naissances féminines. Dans 95 % des cas, cette maladie résulte d’une mutation du gène porté par le chromosome X. Les garçons atteints de cette mutation décèdent in utero ou au cours des premières semaines de vie (encéphalopathie létale). Cliniquement, le syndrome de Rett chez les filles se caractérise par une régression comportementale apparaissant vers l’âge de 2 ans, accompagnée de déficits moteurs sévères, notamment au niveau respiratoire, de troubles cognitifs, et d’un syndrome autistique (altération des comportements sociaux, comportements stéréotypés), souvent associé à de l’épilepsie. À ce jour, aucun traitement médicamenteux n’est disponible pour soulager les troubles moteurs et les symptômes autistiques chez les patientes atteintes du syndrome de Rett. Sur le plan neurobiologique, les mécanismes sous-tendant les atteintes motrices et les symptômes autistiques chez les patientes demeurent incompris. L’objectif du projet est la génération de souris possédant la mutation sans l’expression d’un phénotype dommageable. Ces animaux seront utilisés dans des expériences visant à trouver des solutions thérapeutiques pour soulager les patientes atteintes de la maladie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
L’objectif du projet est de générer des souris modèles du syndrome de Rett. Ces animaux seront utilisés dans des expériences visant à développer des solutions thérapeutiques pour soulager les patientes atteintes de cette maladie.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Le processus décrit concerne l’élevage d’une lignée de souris présentant des problèmes de santé. Seuls les mâles porteurs de la mutation développent ces problèmes. Ces souris grandissent normalement jusqu’à environ 5 semaines. Ensuite, leur santé se détériore rapidement, avec des problèmes graves de muscles, de cœur et de respiration, ce qui entraîne leur décès vers l’âge de 12 semaines. Nous retirons les souris présentant ces problèmes avant qu’ils ne surviennent. Les souris ne subissent aucune intervention hormis les procédures nécessaires pour les élever correctement.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les souris mâles présentant la mutation se développent normalement jusqu’à leur cinquième semaine. Ensuite, leur état se dégrade, conduisant à un taux de mortalité d’environ 50% entre la 8ème et la 12ème semaine de vie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les mâles mutant présentent le problème de santé, et ils seront euthanasiés lors du sexage et du génotypage avant le développement de ce phénotype.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
La compréhension des mécanismes causaux de l’autisme et le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour le traiter nécessitent la mise à disposition de la communauté scientifique de modèles précliniques de cette pathologie. Une étude précise et détaillée du répertoire comportemental des animaux modèles permet de vérifier que ces modèles valident bien le critère de validité d’aspect pour la pathologie autistique, et aussi d’évaluer le cas échéant l’efficacité d’une approche thérapeutique. L’évaluation des effets bénéfiques d’un traitement ne peut être réalisée dans ces modèles qu’au niveau comportemental. En effet, il n’existe pas de marqueur biologique pour l’autisme, dont le diagnostic clinique repose entièrement sur une évaluation comportementale. Cette pathologie ne peut donc être modélisée qu’au niveau de l’animal entier, exprimant toute la variété de son répertoire comportemental.
2. Réduction
Nous nous mettons en place une stratégie d’accouplement spécifique afin de réduire le nombre d’animaux qui présentent un problème de santé.
3. Raffinement
Nous affinerons nos expériences en soulageant l’inconfort ou le stress potentiel subi par les animaux tout au long de leur période d’élevage. Nous logerons les souris par groupes sociaux de 2 à 4 individus, en mettant à leur disposition le matériel nécessaire pour construire un nid (ouate et cabane en carton). Nous mettons en place une stratégie de croisement afin de limiter le nombre d’animaux présentant un phénotype dommageable.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les souris sont des animaux sociaux, chez lesquels des altérations des compétences sociales, symptôme clé de la pathologie autistique, peuvent être aisément étudiées. Par ailleurs, le répertoire comportemental de ces animaux est suffisamment étendu pour compléter cette étude par une évaluation de nombreuses autres réponses comportementales connues pour être affectées par la pathologie autistique. Les déficits comportementaux détectés chez les souris modélisant l’autisme sont suffisamment importants et robustes pour tester la validité d’aspect du modèle et, le cas échéant, permettre de révéler des effets bénéfiques potentiels de composés pharmacologiques. Le phénotype des souris mâles présentant la mutation génétique apparaît à l’âge de 6 semaines. L’observation hebdomadaire des animaux nous permet de surveiller l’état général des individus et d’appliquer les points limites pour décider de la mise à mort des animaux quand cela est nécessaire.