Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-04-03 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-772608)
740 rats et 340 lapins vont être utilisés, tous tués, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Chacun subit une implantation chirurgicale d’un produit de santé sous la peau ou dans le muscle, de 30 minutes à une heure, suivie selon la durée de l’étude de plusieurs retraits et réimplantations espacés d’au moins deux semaines, avec tatouage des sites. Le porteur annonce des pertes de poids, des baisses d’appétit, des vocalises, des complications cutanées et, si l’étude l’exige, un hébergement individuel d’animaux sociaux. Ces essais servent à constituer le dossier réglementaire d’un donneur d’ordre avant mise sur le marché, obligation que le porteur présente comme excluant tout test in vitro validé et toute simulation informatique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet s’inscrit dans les démarches réglementaires avant utilisation d’un produit de santé chez l’Homme. En effet, tout fabricant doit s’assurer que l’utilisation de son produit ne compromette ni l’état clinique et la sécurité des patients, ni la sécurité et la santé des utilisateurs. Cela signifit que les risques éventuels liés à l’utilisation de ce produit constituent des risques acceptables au regard du bienfait apporté au patient et sont compatibles avec un niveau élevé de protection de la santé et de la sécurité des patients comme des utilisateurs. L’efficacité de certains produits de santé nécessite de multiples implantations de la part leur indication clinique (exemples : système de délivrance comme les implants contraceptifs, …). Il est donc important d’évaluer ces produits de santé en mimant leur utilisation clinique et donc en prenant en compte les réimplantation (effet cumulatif). Si nécessaire aux objectifs de l’étude, l’évaluation de la cicatrisation après le retrait du produit de santé doit être évalué. Il est donc nécessaire pour cela de procéder à une explantation. Compte-tenu de la complexité des mécanismes de régulation d’un organisme vivant, le recours au modèle animal est nécessaire pour répondre aux objectifs du projet. Dans ce projet, il s’agit plus précisément d’évaluer la toxicité systémique (i.e. la toxicité non limitée aux effets défavorables au niveau du contact entre le corps et le dispositif) et éventuellement locale d’un produit fini ou de ses différents constituants, après réimplantation/explantation sous-cutanée ou intramusculaire chez le rat et le lapin sur une période allant de 14 jours à 24 mois. Le modèle lapin peut être privilégié du fait de la taille du dispositif à implanter car l’espace sous-cutané est plus important. De plus, dans le cas d’une implantation intramusculaire, cette espèce permet d’implanter une quantité de produit plus importante en taille et en nombre.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
S’assurer avant sa mise sur le marché que l’utilisation du produit de santé ne compromet ni l’état clinique et la sécurité des patients, ni la sécurité et la santé des utilisateurs. Evaluer les risques éventuels liés à l’utilisation de ce produit et s’assurer le cas échéant qu’ils constituent des risques acceptables au regard des bienfaits/bénéfices apportés aux patients et sont compatibles avec un niveau élevé de protection de la santé et de la sécurité des patients comme des utilisateurs. Les résultats seront disponibles à l’issue des études et leur incorporation dans les dossiers de soumissions aux autorités de santé compétentes avant leur mise (ou leur maintien) sur le marché pourront en découler à court terme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre de réimplantation sous-cutanée ou intramusculaire et leur fréquence dépendent de l’utilisation clinique du produit à implanter, de sa taille de la durée d’étude, de la nature et de la durée de l’ensemble des procédures cumulées, et de l’avis vétérinaire en fonction de l’état général des animaux. Les animaux pour lesquels le but et d’évaluer la réversibilité de la réponse tissulaire locale (tolérance locale) après retrait du produit peuvent être soumis à une intervention chirurgicale d’explantation. Cette intervention aura dans les mêmes conditions que celles précédemment citées. Dans la mesure du possible, afin de limiter l’impact sur les animaux, les procédures seront mutualisées (réimplantation et explantation lors de la même anesthésie). Une première chirurgie aura lieu: Sous cutanée (30 minutes chez le rat, 1h chez le lapin) ou intramusculaire (45 minutes chez le rat, 1h chez le lapin). Il est possible d’ajouter à cela des tatouages des sites pendant la procédure (sous anesthésie, 10 minutes additionnelles). Selon la durée de l’étude, une ou plusieurs autres interventions chirugicales pourront avoir lieu pour (1) Explantation (retirer les dispositifs précédemment implantés) et/ou (2) Réimplantation (implanter de nouveau des dispositifs). La durée de ces interventions est similaire aux durées précédemment mentionnées. Un nombre maximum d’interventions est établi pour chaque durée d’étude (durée d’étude défini dans les textes réglementaires), afin de garantir qu’aucune chirurgie ne soit menée à moins de 2 semaines de la précédente pour les implantations sous-cutanées. Pour les interventions intramusculaires chez le rat, un maximum d’une explantation et d’une réimplantation pourra être menée quelle que soit la durée d’étude (minimum 2 semaines entre deux interventions). Pendant l’étude, selon une fréquence et un volume n’affectant pas l’animal, des prélèvements sanguins (environ 5 minutes) pourront être réalisés. La durée des interventions en fin d’étude est d’environ 10 minutes chez le rat et d’environ 40 minutes chez le lapin.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances attendues suivant nos procédures expérimentales sont les suivantes : Stress liés aux chirurgies, perte de poids, baisse d’activité, baisse d’appétit, comportements atypiques pour l’espèce, vocalises, hébergement individuel pour les espèces sociales si nécessaire pour les besoins de l’étude, complication cutanée au niveau des sites d’implantations.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour les besoins de l’étude, une analyse des paramètres sanguins ainsi qu’une évaluation des tissus au microscope (analyse histopathologique) est nécessaire. Ceci permet d’évaluer les effets potentiels de toxicité systémique et/ou la tolérance locale au niveau de la zone d’implantation du produit de santé à tester. Ces analyses expliquent l’impossibilité en fin d’étude de maintenir en vie les animaux utilisés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les méthodes alternatives existantes ne permettent pas d’évaluer les effets toxiques à moyen ou long terme des produits de santé en raison de la complexité des mécanismes de régulation d’un organisme vivant. Il n’existe pas de test in vitro validé ni de modèle simulé par ordinateur capable de reproduire la complexité d’une réaction tissulaire post-chirurgicale et/ou des effets systémiques. L’utilisation d’animaux est alors obligatoire pour y parvenir. Des modèles animaux sont donc définis dans les règlementations et normes en vigueur. Ces modèles animaux sont largement utilisés, rendant disponibles de nombreuses données dans la littérature (données sur différents modèles – raffinement, données basales de pathologie…).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre d’essai de toxicité systémique, le nombre d’animaux doit être suffisant pour permettre une analyse statistique pertinente et cela est défini dans la norme. A la constitution de l’étude, le nombre minimal d’animaux/sites requis par les textes de références est considéré. Dans la mesure du possible, les témoins sont mutualisés entre les différents essais et l’évaluation de la toxicité systémique est couplée à une évaluation de la tolérance locale. Pour chaque étude, le donneur d’ordre s’engage à ne pas dupliquer les essais via la signature du protocole d’essai.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La stratégie de raffinement est établie afin de limiter le stress et la douleur des animaux et repose sur la présence d’enrichissements du milieu en systématique ; l’utilisation d’antalgiques et d’anesthésiques; un suivi sanitaire et clinique renforcé en phase post-opératoire avec une visite vétérinaire en cas d’anomalie clinique, sanitaire ou comportementale, pour permettre une gestion adéquate de la douleur ou de l’anomalie constatée selon chaque cas. Un suivi des points limites spécifiques au projet sera mis en place.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce animale choisie est définie dans le(s) texte(s) de référence. Le modèle lapin peut être privilégié par rapport au modèle rat du fait de la taille du dispositif à implanter car l’espace sous-cutané est plus important. De plus, dans le cas d’une implantation intramusculaire, cette espèce permet d’implanter une quantité de produit plus importante en taille et en nombre. Le stade de développement est décrit dans le(s) texte(s) de référence qui recommande généralement l’utilisation d’animaux adultes. En l’absence d’exigence particulière, des animaux au stade jeune adulte sont utilisés (rats de 6 à 8 semaines, lapins de minimum 2,5 kg). Lorsque la procédure le nécessite ou dans le cas des propriétés intrinsèques du produit à tester (ex : quantité et/ou taille du matériel à tester importante), des animaux d’un poids plus important (donc plus « âgés ») peuvent être utilisés.