Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-06-24 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-691939)
Six animaux sortiront vivants de ce projet pour être réutilisés ailleurs, les dix autres seront tués pour prélèvements. 13 souris et 3 rats vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger pour six d’entre eux et modéré pour dix. La première partie du projet consiste à caler des séquences d’IRM, avec plusieurs heures d’anesthésie par animal, la seconde à reproduire des symptômes de schizophrénie par quatorze injections quotidiennes sous la peau, suivies de trois séances d’imagerie et de tests d’activité locomotrice, de mémoire de travail et d’inhibition du réflexe de sursaut. Le porteur qualifie l’effet de ces injections de déstabilisation du fonctionnement du cerveau pouvant induire de l’angoisse, et conclut à l' »absolue nécessité » d’utiliser des animaux vivants.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique aujourd’hui incontournable lorsqu’on souhaite étudier l’intérieur du corps d’un individu de façon non invasive. Ses applications biomédicales se sont multipliées en quelques dizaines d’années et continuent d’évoluer rapidement, en particulier pour l’étude du cerveau. Chaque séquence d’imagerie permet d’observer des structures anatomiques ou des processus physiologiques différents. Elles doivent cependant être adaptées au cas par cas, selon le modèle animal et la pathologie étudiée mais aussi en fonction du matériel et de son évolution (nouvelle antenne, nouvelle séquence, …). Au sein de notre équipe de recherche, de nombreux projets présents et futurs en neurosciences pourraient bénéficier de cette technique, en particulier afin de permettre un suivi longitudinal des animaux et de réduire ainsi le recours aux méthodes ex vivo. Cette technique présente cependant le défaut d’être complexe à utiliser et de nécessiter une anesthésie générale. Il est donc nécessaire d’optimiser le protocole expérimental séquence par séquence sur des groupes d’animaux restreints avant débuter des cohortes plus importantes, afin de limiter la durée d’acquisition au strict nécessaire permettant d’obtenir des données de bonne qualité tout en minimisant les risques d’incidents d’anesthésie. L’objectif de cette demande est de donc mettre en place une série de séquences IRM (anatomiques, de diffusion, de perfusion, de spectroscopie, …) applicables à nos différentes thématiques de recherche en neurosciences. Nous nous limiterons aux séquences ne nécessitant pas l’utilisation d’agents de contrastes injectables. Le premier projet qui bénéficiera de cette technique d’imagerie est dédié à l’étude de l’intérêt d’associer activité physique et traitement pharmacologique dans la prise en charge de la schizophrénie. Cette demande d’autorisation inclura donc deux procédures expérimentales, à savoir « mise au point » et « application à un modèle de schizophrénie ». Nous disposerons ainsi d’une bonne base de travail pour nos futurs projets.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le bon déroulement de ce projet permettra à notre équipe de disposer de séquences d’imagerie appropriées pour les études longitudinales (suivi séquentiel in vivo de l’évolution de notre modèle de schizophrénie) et minimisera le recours aux approches ex vivo (par exemple l’histologie). Ce projet vient en complémentarité d’un essai clinique en cours visant à démontrer les effets bénéfiques (cérébraux, métaboliques, cognitifs, circadiens) de l’activité physique adaptée chez les patients souffrant de schizophrénie. Les données recueillies chez l’animal permettront d’apporter des arguments scientifiques supplémentaires sur les bienfaits de l’activité physique sur le cerveau et sur la prévention des effets secondaires des antipsychotiques. Réduire la sédentarité, les comorbidités métaboliques (diabète, obésité) et cardiovasculaires chez les patients schizophrènes est un enjeu sociétal majeur. La longévité de ces patients est en effet réduite d’environ 20 ans en grande partie due à la sédentarité et aux comorbidités liées à la pathologie elle-même mais aussi aux antipsychotiques. Améliorer la longévité, c’est aussi diminuer le coût de cette maladie. En 2015, la schizophrénie se classait au 10ème rang des principales causes d’incapacités de par le monde chez les 15-39 ans. L’Organisation Mondiale pour la Santé a estimé le coût direct de la schizophrénie dans les pays occidentaux à environ 2% des dépenses totales de santé. Apporter des résultats et arguments scientifiques supplémentaires démontrant les effets bénéfiques de l’activité physique dans la schizophrénie permettra d’étayer la nécessité d’instaurer ce type d’activité comme thérapeutique adjuvante chez ces patients et d’étendre les dispositifs tel que ‘Sport sur Ordonnance’. Les domaines scientifiques dans lesquels les résultats de ce projet auront un impact bénéfique sont, outre la neurobiologie et les sciences des activités physiques et sportives (aspects fondamentaux), le domaine de la santé mentale et de la prise en charge psychiatrique. En effet, ce travail apportera une caution scientifique concernant les effets bénéfiques du sport sur la santé mentale, ce qui permettra de rendre plus aisée la communication et la diffusion de programmes adaptés permettant d’améliorer les conditions de vie des patients.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour la première partie du projet, les animaux subiront quelques heures d’anesthésie générale pour l’imagerie, avec maximum 1h consécutive. Pour la seconde partie du projet, les animaux seront soumis à une administration chronique quotidienne (durée : 1 minute) durant 14 jours par voie sous cutanée. Les injections seront réalisées le matin, toujours à la même heure, toujours par la même personne, formée et compétente. A cela s’ajoute 1h maximum d’anesthésie pour l’imagerie à trois reprises ainsi que des tests comportementaux non aversifs permettant d’évaluer l’activité locomotrice, la mémoire de travail et l’inhibition du réflexe de sursaut. Avant le début de la seconde partie du projet, les animaux seront identifiés par une puce électronique qui sera implantée sous anesthésie générale (durée de la manipulation : 5 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour les 2 procédures, l’utilisation d’isoflurane par voie inhalée pour l’anesthésie est à prendre en considération par son effet relativement désagréable durant quelques instants au niveau des muqueuses, et par la perte de connaissance qu’il induit (nuisances légères). Pour le modèle de schizophrénie, outre les aspects stressants d’injections sous-cutanées quotidiennes (durée d’injection : environ 1 minute), ces administrations induisent des modifications comportementales qui miment certains symptômes rencontrés dans la schizophrénie (hyperlocomotion, troubles sociaux, troubles de mémoire, etc.) et qui sont la base du modèle de cette pathologie. Il ne s’agit pas à proprement parler de douleur mais d’une certaine déstabilisation du fonctionnement du cerveau qui peut induire une certaine angoisse (nuisance modérée). Enfin, pour les tests comportementaux, le test d’inhibition du réflexe de sursaut peut générer un certain niveau de stress chez l‘animal mais pas de douleur (nuisances légères).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour la première partie du projet, les animaux seront gardés en vie. Pour la seconde partie du projet, les animaux seront mis à mort avant prélèvement d’échantillons biologiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans la mesure où le projet présenté ici concerne une pathologie psychiatrique très complexe mettant en jeu de multiples facteurs liés au fonctionnement du cerveau, facteurs qui ne sont pas tous connus, ni maitrisés, il y a absolue nécessité d’utiliser des animaux vivants. Enfin, les aspects comportementaux qui seront étudiés et qui miment les symptômes très invalidants que vivent les patients, ne peuvent à l’heure actuelle pas être modélisés d’une autre manière.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le but du projet est de réduire le nombre d’animaux utilisé dans nos futurs projets en permettant de réaliser des études longitudinales par imagerie. La première partie du projet servira à la mise en place du protocole expérimental, ce qui permettra de réduire le nombre d’animaux pathologiques utilisés par la suite. Le nombre d’animaux de la seconde partie du projet a été calculé au plus juste en fonction du niveau d’effet attendu (réduction du volume de certaines structures cérébrales) pour obtenir une puissance statistique suffisante. Les données seront comparées par des tests non-paramétriques et/ou paramétriques en fonction de leur distribution. Un seul sexe sera testé (mâles) afin de limiter le nombre de groupes d’animaux. Il est indéniable qu’une comparaison mâle / femelle serait idéale, cependant, cette étude est une preuve de concept et la pathologie cible, la schizophrénie, connue pour présenter des symptômes plus graves chez les patients masculins.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Diverses mesures seront prises pour raffiner les expérimentations qui ne seront réalisées que par du personnel formé et ayant un livret de compétences à jour. Après leur arrivée au laboratoire, les animaux seront stabulés dans des cages avec un igloo en papier mâché et des lamelles de papier kraft afin d’assurer un enrichissement minimum, permettant aux animaux de trouver un abri en cas de conflit et d’avoir une activité minimale (construction de nid). Ils seront laissés au repos sans intervention (hormis la surveillance quotidienne et le change de cage bi-hebdomadaire) durant 1 semaine, puis seront manipulés régulièrement durant la durée totale du projet afin de les habituer au contact humain. L’utilisation d’anesthésiques volatils sera effectuée pour l’implantation des puces, l’imagerie et la mise à mort.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris et le rat sont les deux espèces actuellement utilisées dans nos protocoles expérimentaux. Cette DAP permettra de disposer de séquences d’imagerie adaptées à chacune d’elle. La souche de souris C57BL/6JRj est le fond génétique de nombreux modèles animaux, comme le modèle PCP mais aussi les modèles génétiquement modifiés de schizophrénie et de la maladie d’Alzheimer que nous utilisons. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte, à un âge auquel les grands systèmes physiologiques sont matures.