Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-06-28 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-978856)
Documenter la toxicité d’un candidat anticancéreux avant une demande d’autorisation de mise sur le marché : deux chiens vont être utilisés, tués à l’issue pour le prélèvement de leurs organes, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacun reçoit quatre perfusions intraveineuses de dix minutes en huit jours, à jeun jusqu’à douze heures avant, puis se voit prélever du sang à quatorze reprises, dont six fois en vingt-quatre heures et six fois en six heures. Après chaque administration, les deux chiens sont séparés pendant six heures et gardés en contact visuel et auditif. Le porteur affirme qu’il est « indispensable » de recourir à l’animal entier et écrit que deux animaux constituent le minimum interprétable, sans qu’aucune approche statistique n’ait été réalisée.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
L’objectif de ce projet est d’évaluer les effets toxicologiques d’un élement test après une administration intraveineuse répétée 4 fois à 2 ou 3 jours d’intervalles.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Le bénéfice de ce projet est de développer un nouveau médicament contre le cancer (Leucémie myéloide aigue récidivante ou réfractaire et le Lymphome diffus à grandes cellules récidivant ou réfractaire) chez l’homme.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
L’élément test sera administré par voie intraveineuse en perfusion de 10 minutes en quatre occasions: le premier jour, troisième, cinquième et huitième jour. Volume d’administration: 4 mL/kg. Temps de l’administration 10 minutes. Puis les animaux auront des prélèvements sanguins: – Jour -7 : 2.7 mL – Jour 0: 6 temps dans les 24h après traitement. Un volume de 0.3 mL de sang sera collecté à chaque temps de prélèvement. -Jour 7: 6 temps dans les 6 H aprés traitement Un volume de 0.3 mL de sang sera collecté à chaque temps de prélèvement. – Jour 8 : 3.0 mL. Durée d’un prélèvement de l’ordre de la minute pour tous les prélèvements
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
Le produit test fait partie de la classe thérapeutique oncologie. Les effets indésirables susceptibles d’être observé suite aux traitements sont une hypotonie. Un suivi quotidien (voir plusieurs fois par jour) sera mis en place pour l’observation générale des animaux et la détection précoce de signe clinique pour une prise en charge rapide d’éventuels effets secondaires. Dans ce projet les nuisances sont: l’administration des éléments tests par voie intraveineuse avec mise à jeun au maximum 12h avant. Cela necessite une contention legère des animaux. Effets indésirables susceptibles, manque de mobilité . Les prélèvements sanguins seront réalisés. Les sites de prélèvements seront alternés autant que possible. Les prélèvements seront réalisés par un personnel formé et conformément à la réglementation en vigueur. Les prélèvements sanguins peuvent engendrer du stress pour l’animal, de l’inconfort lié à la contention et peut être une douleur au niveau du site de prélèvement. On ne s’attend pas à d’autre effet indésirable en particulier.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Les animaux, aupréalablement anesthésiés, sont euthanasiés à l’issu de la procédure pour prélever les organes.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Aucune méthode alternative ne permettant actuellement de reproduire la diffusion d’un produit dans le sang des animaux, ni de mimer la toxicité des produits administrés, il est indispensable de recourir à l’animal entier. L’utilisation des animaux reste une exigence dans le cadre de la réglementation liée à l’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un nouveau médicament. Les méthodes alternatives: travail in vitro, ou le travail sur cellules isolées par exemple ne peuvent pas remplacer l’animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Deux animaux seront inclus. C’est le nombre d’animaux minimal pour avoir des résultats interprétables. Aucune approche statistique a été réalisé pour ce projet.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
Les deux chiens seront hébergés ensemble pendant la période d’acclimatation. Les animaux seront hébergés de manière individuelle aprés chaque administration pendant 6h. Durant cette période les animaux auront un contact visuel et auditif entre eux. De l’enrichissement (exemple: jouet) sera présent dans chaque box autant que possible. Tout geste réalisé sur l’animal sera fait par un personnel formé. Si un animal présente un signe de souffrance, un problème de comportement, un signe clinique sévère ( exemple vomissement trés intense à répétition, trouble de la miction ou troubles de l’alimentation), cet animal pourra être pris en charge par le vétérinaire désigné et pourra avoir un traitement adapté pour soulager ses maux ( exemple administration d’un antivomitif, distribution d’aliment humide si nécessaire) Après le dernier prélèvement l’animal sera anesthésié puis euthanasié par une méthode chimique administrée par voie intraveineuse.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Espèce requise pour un produit pharmaceutique à visée humaine. Adultes. Animaux adultes necessaire pour ce type de projet. Animaux qui ont fini leur croissance.