La production intestinale de glucose est-elle capable de moduler les effets délétères du fructose sur la stéatose hépatique ?

L’obésité connait une croissance alarmante et représente un problème majeur de santé publique nécessitant une recherche constante quant aux traitements proposés. Une consommation trop importante en graisses et en sucres est un acteur majeur de l’obésité. Parmi les sucres mis en cause, le fructose, retrouvé dans les fruits ou de nombreux produits issus de l’industrie agro-alimentaire (boissons sucrées notamment) est l’un des plus dangereux. En effet, la surconsommation de fructose conduit à une accumulation de graisses dans les cellules du foie, conduisant à un désordre métabolique appelé stéatose hépatique, ou foie gras. Si la surcharge en graisses se poursuit, la stéatose peut évoluer après plusieurs années en cirrhose, avec un risque de cancer du foie. Ainsi, comprendre comment réduire l’impact de la consommation de fructose sur la santé du foie est primordial. En dehors des périodes de repas, l’intestin est capable de produire du sucre (glucose). Ce glucose spécifique, produit en très petites quantités n’est pas nocif pour l’organisme. A l’inverse, il joue un rôle de molécule signal capable d’informer certaines régions clé du cerveau ; Ainsi il exerce des effets bénéfiques anti-obésité, anti-diabète et anti-stéatose hépatique (foie gras). On sait maintenant que l’activation génétique de la production intestinale de glucose protège des troubles induits par une alimentation trop riche en graisses et en sucres. Et à l’inverse, l’absence de production intestinale de glucose favorise l’apparition de ces troubles, malgré une alimentation saine. Ce projet vise à déterminer si la production intestinale de glucose est capable d’éviter ou de diminuer l’apparition d’un foie gras lors d’une consommation excessive de fructose associée ou non à une alimentation trop riche en graisses. Pour cela, nous allons étudier des souris normales et des souris génétiquement modifiées chez lesquelles l’intestin ne permet pas de produire du glucose ou bien au contraire d’en produire davantage par rapport aux souris normales. Chez ces souris, nous étudierons les effets d’une surconsommation de fructose. Les souris recevront du fructose dans l’eau de boisson ou une alimentation riche en graisses pendant au maximum 16 semaines. La prise de poids sera suivie toutes les semaines. Après 16semaines, les souris seront mises à jeun puis les taux de sucre et de graisses sanguins seront mesurés. Nous évaluerons le niveau de stéatose hépatique (foie gras).

La prévention et le traitement de l’obésité et de ses complications est un enjeu majeur de santé publique, et une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu est nécessaire. Une consommation excessive de fructose (retrouvé notamment dans les boissons sucrées), est extrêmement néfaste puisque cela conduit à l’accumulation de graisses dans les cellules du foie. En effet, avec un fort pouvoir sucrant à moindre coût, le fructose est de plus en plus utilisé par les industriels et ses effets néfastes sur le corps sont de plus en plus décrits. A l’inverse des sucres issus de l’alimentation, le sucre produit par l’intestin est bénéfique puisqu’il est capable de diminuer l’obésité, le diabète et l’accumulation de graisses dans le foie induits par une alimentaire trop riche en graisses et en sucres. Ce projet a pour but de déterminer si la production de glucose par l’intestin pourrait protéger des effets néfastes de la consommation de fructose sur le foie. Ce projet permettra alors d’élargir encore un peu plus le spectre des effets bénéfiques de la production de sucre par l’intestin, et de pouvoir la proposer comme cible thérapeutique intéressante contre l’obésité et ses complications. Par ailleurs, ce projet permettra pour la première fois de déterminer s’il existe des différences entre les mâles et les femelles en ce qui concerne les effets la production intestinale de sucre ou du fructose sur la stéatose hépatique.

– Le projet comporte une partie d’élevage des souris génétiquement modifiées. Par conséquent, il comporte des interventions à visée de génotypage. Ainsi, une biopsie de tissu (geste réalisé en quelques secondes) sera réalisée pour vérifier la modification génétique. – Les souris recevront des injections pendant 5 jour consécutifs. Ce geste est réalisé en quelques secondes. – Les souris recevront pendant 16 semaines, soit une alimentation standard ou une alimentation riche en graisses avec de l’eau normale, soit de l’eau contenant du fructose dans le biberon. – Les souris seront pesées toutes les semaines (geste réalisé en quelques secondes), et la consommation de boisson mesurée 2 fois par semaines. – Après 16 semaines de traitement, une mesure du taux de sucre dans le sang (glycémie à partir d’une goutte de sang et un glucomètre ; réalisé en quelques secondes) et un prélèvement de sang terminal et seront réalisés (en quelques secondes). Cela sera réalisé après une mise à jeun de 6h. – Enfin, les animaux seront mis à mort par une méthode respectant l’éthique animale, afin de prélever leurs organes (dont le foie pour analyser sa teneur en lipides).

– Après 16 semaines de régime riche en graisses et/ou avec du fructose dans l’eau de boisson, les souris devraient être en surpoids, pré-diabétiques et avec un foie plus gras que celui des souris normales (mais sans impact sur leur mobilité). Dans cette étude, elles seront étudiées à un stade précoce du développement de l’obésité afin de limiter les complications liées à ces maladies. – Lors de la mise à jeun précédent la mise à mort (6h), l’ensemble des souris sont capables de maintenir une glycémie normale pendant ce temps court, ainsi aucun dommage supplémentaire n’est attendu chez les souris génétiquement modifiées par rapport aux souris normales. – Les souris sans production de sucre par l’intestin présentent un phénotype anxieux léger. Néanmoins, les conditions d’hébergement en milieu enrichi (nid, maison pour se cacher) sont suffisantes pour atténuer leur anxiété.

Tous les animaux seront mis à mort par une méthode éthiquement autorisée pour prélèvement du sang et de différents tissus. Des études moléculaires, histologiques et biochimiques seront réalisées afin d’évaluer l’impact de la production intestinale de sucre sur les effets du fructose et/ou du régime riche en graisses sur l’accumulation de graisses dans le foie. Des tissus non nécessaires à ce projet seront également prélevés afin de constituer une banque de tissus qui permettra à l’avenir de réduire le recours à des animaux supplémentaires.

Les effets de la production intestinale de glucose (sucre) sur le métabolisme glucidique et énergétique ont été étudiés chez les rongeurs. Les études réalisées sur des vertébrés inférieurs, tels que le poisson, montrent que les régulations observées ne sont pas les mêmes que les mammifères. Nos études sont réalisées afin de fournir des bases fondamentales à la recherche clinique humaine. Nous souhaitons donc réaliser nos expériences avec des modèles animaux dont les systèmes de régulation sont semblables à l’Homme. Ainsi, le modèle murin est compatible avec notre étude en raison de la disponibilité des souris génétiquement modifiées et des nombreux outils d’analyse. De plus, les phénotypes des souris utilisées dans ce projet ont été largement caractérisés. L’invalidation de la production intestinale de glucose sera faite à l’âge de 7 semaine (chez les souris témoins également) et les différents traitements commenceront 5 semaines après, soit à l’âge de 12 semaines. Ce temps de latence de 5 semaines permet une disparition complète des modifications du métabolisme induits par la molécule injectée. Afin de conserver les mêmes conditions expérimentales dans toute notre étude, les animaux n’ayant pas besoin de cette injection pour activer la production intestinale de glucose seront étudiés au même âge, soit 12 semaines. Par ailleurs, les résultats décrit dans la littérature ne proviennent que de souris mâles. Notre objectif est d’approfondir ces résultats mais également d’étudier si nous observons les mêmes résultats chez les femelles. Nous utiliserons donc à la fois des souris mâles et femelles.