Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-10-23 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-671693)
Une hypercalcémie provoquée par administration d’hormone parathyroïdienne, une chirurgie de trente minutes sous anesthésie générale pour implanter un dispositif, un jeûne allant jusqu’à vingt heures la veille, un prélèvement de sang par jour pendant cinquante jours au maximum et jusqu’à cinq séjours de vingt-quatre heures en cage à métabolisme : 16 macaques cynomolgus vont être soumis à des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Le porteur indique que l’hypercalcémie peut entraîner fatigue, tremblements, faiblesse musculaire, vomissements, douleurs abdominales et troubles de la mémoire, et que les effets indésirables des candidats-médicaments ne sont pas prévisibles au démarrage. Il affirme que l’animal reste un « passage obligatoire » avant toute administration à l’homme, et que le macaque a remplacé le chien dans ces programmes. Les 16 macaques survivront au projet et seront réutilisés dans d’autres protocoles si le vétérinaire l’autorise, pour une gravité légère, modérée ou sans réveil.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif de ce projet est d’évaluer les effets de candidat-médicament sur la régulation de l’hypercalcémie liée à des troubles parathyroïdiens. En effet, l’hormone parathyroïdienne est principalement impliquée dans le métabolisme du calcium de l’organisme et dans la régulation de la calcémie. Chez l’homme ce trouble d’hypercalcémie hormono-dépendante peut avoir plusieurs origines : 1/un hyperparathyroïdisme primaire associé à une production excessive d’hormone parathyroïdienne (PTH) par les glandes parathyroïdes du fait de la présence d’un adénome ou de l’hypertrophie d’une glande, 2/une hypercalcémie humorale maligne, provoquée par la production par une tumeur d’un peptide mimant les effets biologiques de la PTH, la PTH-related protein (PTHrP). Les symptômes d’une hypercalcémie prolongée et sévère peuvent être entre autres une fatigue sévère, des douleurs et fragilisations osseuses ou des défaillances rénales. Chez l’homme, dans le cas d’un hyperparathyroidisme primaire, les traitements sont le plus souvent chirurgicaux mais tous les patients ne sont pas éligibles à la chirurgie, et dans le cas d’une hypercalcémie humorale maligne, les traitements sont généralement symptomatiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
A long terme, les bénéfices attendus sont la découverte de nouveaux médicaments pour traiter l’hypercalcémie, une pathologie humaine touchant 2 millions de patients uniquement pour l’hyperparathyroidie primaire en Europe et aux Etats-Unis dont 20% des patients qui ne sont non éligibles à la chirurgie ou qui sont en récidive post chirurgie, soit près de 380 000-400 000 patients. Du fait de la cible thérapeutique, ces nouveaux médicaments pourraient avoir aussi une application en médecine vétérinaire. A court terme, les bénéfices attendus sont de démontrer que le composé testé est actif dans un modèle expérimental d’hypercalcémie.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Dans ce projet, les animaux subiront une intervention chirurgicale (30 min) pour implanter un dispoditif médical, sous anesthésie générale, selon un protocole chirurgical et analgésique maitrisé accompagné d’un suivi postopératoire adapté. Les animaux seront mis à jeun la veille de la chirurgie (maximum 20h). Les différents candidats médicaments seront administrés par voie sous-cutanée (2 min) et différents prélèvements sanguins (2 min) seront réalisés (1 fois par jour pendant 50 jours maximum). Pour le recueil urinaire, les animaux seront placés en cage à métabolisme sur une durée maximale 24h (5 fois maximum sur 50 jours).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Une hypercalcémie légère à modérée telle qu’attendue dans ce projet peut entrainer des symptômes aspécifiques tels que la fatigue, tremblement, faiblesse musculaire, constipation, nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte de l’appétit ou encore un dysfonctionnement cognitif (troubles de la mémoire par exemple). L’hypocalcémie susceptible d’être induite par le candidat médicament pourra entrainer les mêmes symptômes qu’une hypercalcémie légère. Dans tous les cas, les niveaux de calcémie seront régulés soit par la modulation des doses de PTH/PTHrP, soit par un supplément d’apport en calcium dans la nourriture. Les animaux de ce projet pourront subir une contrainte liée à la privation de nourriture avant la chirurgie, une contrainte liée à l’hébergement individuel en cage à métabolisme pour la collecte d’urine et à l’hébergement individuel suite à la chirurgie pour la récupération post chirurgie, une douleur équivalente à la piqûre d’une aiguille lors de l’administration des candidats médicaments, de l’anesthésie et des prélèvements sanguins. Les effets indésirables potentiels du/des produits testés ne sont pas prévisibles à l’initiation du projet. Une analyse sera engagée avant toute étude afin d’anticiper les effets indésirables potentiels qui pourraient émerger en fonction de la nature du produit à tester. Ils feront l’objet d’échanges avec les membres de la Structure de Bien-Etre Animal (SBEA) pour adapter les outils d’observations des animaux le cas échéant et mettre en place les traitements nécessaires à leur prise en charge.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux seront généralement réutilisés pour d’autres projets si l’état général des animaux (attesté par le vétérinaire) le permet. Le projet suivant sera de gravité sans réveil, léger ou modéré.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, ce projet est réalisé chez le Primate non humain car il n’existe pas de méthode de substitution (in vitro ou in silico) pour évaluer l’efficacité d’une nouvelle molécule. Ou si elles existent, elles ne sont pas suffisantes pour répondre aux objectifs scientifiques du projet. Or, avant toute administration à l’homme, l’animal constitue un passage obligatoire pour l’évaluation de l’efficacité, la toxicité et la pharmacocinétique d’un candidat médicament. A ce jour, le primate non humain est une des espèces non rongeur adaptée à ce type de modèle d’étude et n’est utilisé que si les autres espèces non rongeurs ne sont pas appropriées, pour des différences de métabolisme par exemple.
2. Réduction
Un nombre minimal et suffisant d’animaux par groupe est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences et d’effectuer des analyses statistiques. Nombre d’animaux minimal et suffisant par groupe pour réaliser une analyse statistique : 4 / par groupe. L’analyse statistique faite sera adpaté au modèle. Une réutilisation des animaux, après avis du vétérinaire, est envisagée et permettra de réduire le nombre réel d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Dans ce projet, le raffinement sera obtenu par : • La mise au point de procédures rigoureuses, • La formation du personnel, • Un suivi quotidien de l’état de santé des animaux, • Le recours à des procédures les moins invasives possibles, • Le suivi d’éventuel signes cliniques, • La détermination des points limites, • Le recours aux procédures d’euthanasie dès que nécessaire, • La réduction du volume sanguin prélevé grâce à l’amélioration de la sensibilité des méthodes d’analyse, • La familiarisation des animaux aux procédures expérimentales, • La mise en groupe des animaux, • La mise en place de jouets dans les cages.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le primate non humain a été démontré selon les critères de l’EMA (Europeen Medicines Agency) comme étant l’espèce animale non-rongeur la plus pertinente dans une approche translationnelle par rapport à l’homme pour le développement de traitement de régulation des troubles de la calcémie liés à une hypo ou hypersécrétion de PTH. Des tests ont été réalisés chez le chien et il a été démontré que chez cette espèce, l’effet de la PTH sur le calcium est différent de chez l’homme. En effet, il a été démontré que le singe est moins sensible aux variations de calcémie produites par la PTH, et donc moins sujet au phénomène de toxicité rénale qui est importante chez le chien. Le singe a donc remplacé le chien dans les programmes de développement de traitements visant à corriger les troubles de la calcémie liés à la parathormone. Animaux adultes. Ce projet n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement.