Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-11-07 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-054909)
La douleur dure jusqu’à la mise à mort de l’animal, sauf si un point limite est atteint plus tôt, pour l’un des quatre modèles d’arthrite de ce projet. 1092 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère. L’inflammation est déclenchée par une injection de collagène dans la queue, dans l’articulation du genou ou dans la voûte plantaire, suivie selon le porteur de boiterie, de gonflement des articulations, de prostration et de difficultés à marcher, avec des traitements injectés trois fois par semaine et des prises de sang hebdomadaires sur animal vigile. Le projet teste deux molécules censées relancer la résolution de l’inflammation sans immunodéprimer les patients, bénéfice annoncé pour des personnes en échec thérapeutique quand les atteintes infligées aux souris sont, elles, immédiates et certaines.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les maladies inflammatoires chronique ont aujourd’hui une incidence en constante augmentation notamment dans les pays industrialisés. Ces maladies chroniques peuvent être systémiques et toucher tout l’organisme comme la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaque ou alors elles peuvent être localisées à un seul organe comme la maladie de Crohn ou le diabète de type I. Ces inflammations chroniques entraînent de nombreux dommages tel que la formation de lésions, une réparation tissulaire inefficace voire la destruction de l’organe dans les formes les plus sévères. Les traitements actuels, tel que les molécules inhibitrices du TNFa (molécule inflammatoire), ont pour objectif d’empêcher l’initiation de l’inflammation de se mettre en place et ainsi limiter l’inflammation exacerbée chez ces patients. Seulement, l’effet de ces molécules n’est pas spécifique à la pathologie et elles sont associées à de nombreux effets secondaires tel que des nausées/vomissement, de la fatigue ainsi qu’une immunodépression du système immunitaire rendant les patients très fragiles aux infections. Les nouvelles stratégies d’immunothérapie cherchent à améliorer l’effet anti-inflammatoire des traitements en limitant les effets secondaires et pour cela les approches sont plus spécifiques des cellules de l’immunité. De nouveaux récepteurs à la surface des cellules immunitaire ont été identifiés comme jouant un rôle dans la modulation de leur fonction inflammatoire. Nous aimerions tester différentes molécules capables d’activer un de ces récepteurs et analyser les effets engendrés par cette activation dans différents modèles animaux de maladies inflammatoires. Ce type d’étude nécessite une preuve d’efficacité in vivo dans des modèles précliniques, c’est pourquoi nous voulons tester ces thérapies chez la souris. Le nombre d’animaux utilisés sera de 1092 souris pour combiner un nombre réduit d’animaux avec une pertinence statistique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les traitements actuels utilisés contre la polyarthrite rhumatoïde sont des traitements 1) limitant la douleur du patient avec notamment des corticoïdes ou des anti-inflammatoires associés à 2) un traitement de fond modulant le système immunitaire (immunosuppresseur ou immunomodulateur). Ces traitements entrainent néanmoins de nombreux effets secondaires tels que des vomissements/nausées, de la fatigue, des maux de tête … Les immunomodulateurs, quant à eux, induisent une immunodépression du patient le rendant plus sensible aux infections du quotidien. De plus, et malheureusement, il a été démontré que dans 50% des cas une inefficacité du traitement est observée un an après la première injection. Il est donc primordial de mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces patients. Nous avons donc développé de nouvelles molécules ciblant les récepteurs de la résolution de l’inflammation. Ces molécules ne modifient pas l’initiation de l’inflammation et permettraient donc aux patients de ne plus être immunodéprimés et de pouvoir répondre à tout type d’attaque extérieure puisque leur système immunitaire serait totalement fonctionnel. Chez l’animal nous espérons pouvoir activer la phase de récupération dans ces différents modèles avec notamment une diminution des signes cliniques et une meilleure survie. Si ces études in vivo sont bénéfiques pour l’animal nous envisageons de pouvoir débuter un essai clinique chez l’humain afin de traiter les patients n’ayant plus de possibilité thérapeutique et de leur proposer une nouvelle stratégie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à plusieurs type d’injection : intra-péritonéal, intra-articulaire (genou), intradermique, voûte plantaire ou sous-cutanée. Ces injections seront effectuées sous anesthésie et analgésique. Des prélèvements sanguins au niveaux de la veine mandibulaire pourront être effectués sur animaux vigiles (1 fois par semaine maximum). Pour finir les traitements seront injectés en intra-péritonéale sur animaux vigiles (3 fois par semaine)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Modèle 1 : les animaux subiront une injection en intra-dermale dans la queue de collagène II, engendrant une douleur rapide le temps que le produit diffuse dans l’organisme. Par la suite les animaux commenceront à montrer des signes cliniques de la pathologie avec notamment une perte de poids, le gonflement des articulations et des difficultés à marcher. Modèle 2 : lors de l’induction de la pathologie les animaux recevront une injection dans l’articulation cela entrainant une douleur légère de courte durée (lors de la piqûre). Par la suite les animaux commenceront à montrer des signes cliniques (boiterie, prostration) provoquant de la douleur chez l’animal et ceci jusqu’a l’euthanisie de l’animal sauf si les points limites sont atteints avant. Modèle 3 : une injection dans l’articulation du genou sera faite entrainant une douleur légère et rapide. Rapidement des signes cliniques seront visible (boiterie, difficulté à poser la patte …) provoquant de la douleur chez l’animal. Modèle 4 : une injection dans la voûte plantaire sera effectuée entrainant une légère douleur lors de l’injection. Rapidement (dès 2h) des signes cliniques vont apparaitre de type gonflement et boiterie entrainant de la douleur.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin de chaque procédure, les animaux seront mis à mort et des organes d’intérêts pourront être prélevés pour compléter les analyses.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avant l’utilisation chez l’animal, nous sélectionnerons préalablement nos molécules par différents tests in vitro notamment d’affinité et d’avidité pour le récepteur mais aussi d’efficacité sur des cellules humaines. Cela nous permettra de réduire le nombre d’animaux puisque seulement 2 molécules seront étudiées dans nos modèles
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux sera réduit autant que possible. En effet les différents axes définis plus haut ainsi que les 2 études pilotes permettent de réduire l’utilisation de l’animal puisque l’étude principale ne sera exécutée que sur l’étude pilote ayant montré une induction optimale et un effet délétère minimal sur l’animal. En amont nous avons étudié par un test statistique le nombre d’animaux nécessaire afin d’observer une différence significative dans nos expériences. Basé sur un test de distribution normale d’échantillons nous avons déterminé un nombre d’animaux de n=22 animaux/groupe nécessaire pour obtenir une différence significative entre le groupe contrôle et le groupe traité dans nos expériences
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux auront une phase d’acclimatation de plusieurs jours et ne seront pas manipulés afin de limiter leur stress. En amont de l’expérience le protocole sera entièrement planifié afin d’éviter du stress à l’animal et les points limites seront définis afin d’anticiper toute souffrance. Les animaux montrant des signes de douleurs (prostration, poils hérissé, isolation, boiterie) lors de l’expérience recevront des anti-douleurs 3 fois par jour puis dans l’eau de biberon pour la nuit. Les animaux ne seront pas maintenus au-delà des délais décrits pour chaque modèle, limitant leur utilisation si cela n’est pas nécessaire. L’animal sera maintenu en groupe, avec des frisottis pour se camoufler ainsi que des dômes ou des tunnels. Si un animal montre de l’agressivité il sera isolé afin de préserver les autres animaux et mis dans une cage avec des enrichissements de type : dôme ou tunnel, frisottis, coton
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin d’étudier le rôle des différentes cibles in vivo dans des modèles expérimentaux d’inflammations induit par des molécules chimiques, nous utiliserons différentes lignées chez la souris décrite pour déclencher ce type d’inflammation. Les souris utilisées auront entre 6 et 10 semaines car l’inflammation générée par les molécules chimiques utilisées dans les différents modèles est homogène dans cette tranche d’âge contrairement à des âges précoces ou avancés où les défenses immunitaires sont différentes et peuvent induire une hétérogénéité de réponse inflammatoire.