Nouvelle thérapie ciblant les voies de la résolution de l’inflammation dans des modèles inflammatoires murins d’arthrite

Les maladies inflammatoires chronique ont aujourd’hui une incidence en constante augmentation notamment dans les pays industrialisés. Ces maladies chroniques peuvent être systémiques et toucher tout l’organisme comme la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaque ou alors elles peuvent être localisées à un seul organe comme la maladie de Crohn ou le diabète de type I. Ces inflammations chroniques entraînent de nombreux dommages tel que la formation de lésions, une réparation tissulaire inefficace voire la destruction de l’organe dans les formes les plus sévères. Les traitements actuels, tel que les molécules inhibitrices du TNFa (molécule inflammatoire), ont pour objectif d’empêcher l’initiation de l’inflammation de se mettre en place et ainsi limiter l’inflammation exacerbée chez ces patients. Seulement, l’effet de ces molécules n’est pas spécifique à la pathologie et elles sont associées à de nombreux effets secondaires tel que des nausées/vomissement, de la fatigue ainsi qu’une immunodépression du système immunitaire rendant les patients très fragiles aux infections. Les nouvelles stratégies d’immunothérapie cherchent à améliorer l’effet anti-inflammatoire des traitements en limitant les effets secondaires et pour cela les approches sont plus spécifiques des cellules de l’immunité. De nouveaux récepteurs à la surface des cellules immunitaire ont été identifiés comme jouant un rôle dans la modulation de leur fonction inflammatoire. Nous aimerions tester différentes molécules capables d’activer un de ces récepteurs et analyser les effets engendrés par cette activation dans différents modèles animaux de maladies inflammatoires. Ce type d’étude nécessite une preuve d’efficacité in vivo dans des modèles précliniques, c’est pourquoi nous voulons tester ces thérapies chez la souris. Le nombre d’animaux utilisés sera de 1092 souris pour combiner un nombre réduit d’animaux avec une pertinence statistique.

Les traitements actuels utilisés contre la polyarthrite rhumatoïde sont des traitements 1) limitant la douleur du patient avec notamment des corticoïdes ou des anti-inflammatoires associés à 2) un traitement de fond modulant le système immunitaire (immunosuppresseur ou immunomodulateur). Ces traitements entrainent néanmoins de nombreux effets secondaires tels que des vomissements/nausées, de la fatigue, des maux de tête … Les immunomodulateurs, quant à eux, induisent une immunodépression du patient le rendant plus sensible aux infections du quotidien. De plus, et malheureusement, il a été démontré que dans 50% des cas une inefficacité du traitement est observée un an après la première injection. Il est donc primordial de mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces patients. Nous avons donc développé de nouvelles molécules ciblant les récepteurs de la résolution de l’inflammation. Ces molécules ne modifient pas l’initiation de l’inflammation et permettraient donc aux patients de ne plus être immunodéprimés et de pouvoir répondre à tout type d’attaque extérieure puisque leur système immunitaire serait totalement fonctionnel. Chez l’animal nous espérons pouvoir activer la phase de récupération dans ces différents modèles avec notamment une diminution des signes cliniques et une meilleure survie. Si ces études in vivo sont bénéfiques pour l’animal nous envisageons de pouvoir débuter un essai clinique chez l’humain afin de traiter les patients n’ayant plus de possibilité thérapeutique et de leur proposer une nouvelle stratégie.

Les animaux seront soumis à plusieurs type d’injection : intra-péritonéal, intra-articulaire (genou), intradermique, voûte plantaire ou sous-cutanée. Ces injections seront effectuées sous anesthésie et analgésique. Des prélèvements sanguins au niveaux de la veine mandibulaire pourront être effectués sur animaux vigiles (1 fois par semaine maximum). Pour finir les traitements seront injectés en intra-péritonéale sur animaux vigiles (3 fois par semaine)

Modèle 1 : les animaux subiront une injection en intra-dermale dans la queue de collagène II, engendrant une douleur rapide le temps que le produit diffuse dans l’organisme. Par la suite les animaux commenceront à montrer des signes cliniques de la pathologie avec notamment une perte de poids, le gonflement des articulations et des difficultés à marcher. Modèle 2 : lors de l’induction de la pathologie les animaux recevront une injection dans l’articulation cela entrainant une douleur légère de courte durée (lors de la piqûre). Par la suite les animaux commenceront à montrer des signes cliniques (boiterie, prostration) provoquant de la douleur chez l’animal et ceci jusqu’a l’euthanisie de l’animal sauf si les points limites sont atteints avant. Modèle 3 : une injection dans l’articulation du genou sera faite entrainant une douleur légère et rapide. Rapidement des signes cliniques seront visible (boiterie, difficulté à poser la patte …) provoquant de la douleur chez l’animal. Modèle 4 : une injection dans la voûte plantaire sera effectuée entrainant une légère douleur lors de l’injection. Rapidement (dès 2h) des signes cliniques vont apparaitre de type gonflement et boiterie entrainant de la douleur.

A la fin de chaque procédure, les animaux seront mis à mort et des organes d’intérêts pourront être prélevés pour compléter les analyses.

Afin d’étudier le rôle des différentes cibles in vivo dans des modèles expérimentaux d’inflammations induit par des molécules chimiques, nous utiliserons différentes lignées chez la souris décrite pour déclencher ce type d’inflammation. Les souris utilisées auront entre 6 et 10 semaines car l’inflammation générée par les molécules chimiques utilisées dans les différents modèles est homogène dans cette tranche d’âge contrairement à des âges précoces ou avancés où les défenses immunitaires sont différentes et peuvent induire une hétérogénéité de réponse inflammatoire.