Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-11-20 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-253645)
Le nombre d’études dépend des partenaires et des molécules en développement, et 303 études sont annoncées, mobilisant 10 924 souris et 6 992 rats, soit 17 916 animaux non-humains, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère. Des injections chimiques leur provoquent une douleur qui dure de sept jours à plusieurs semaines, avec hyperalgésie au chaud ou au froid, allodynie mécanique et parfois œdème. Les tests mesurent la sensibilité à un filament, à la chaleur et au froid sur les pattes arrière, et par immersion de la queue jusqu’à quinze secondes, deux fois par semaine. Le porteur écrit que « tout est mis en œuvre pour éviter une douleur excessive », et précise plus loin que les animaux ne sont ni anesthésiés ni analgésiés afin de ne pas interférer avec les résultats.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre de programmes de maturation, nous développons au stade préclinique des nouvelles molécules pharmaceutiques ou en repositionnement. Pour chaque nouvelle molécule intégrée dans notre pipeline, des études de toxicologie (in vitro et/ou in vivo), de pharmacocinétique et d’efficacité sont réalisées. Ce projet concerne les études d’efficacité et a pour but d’étudier l’effet analgésique de différents traitements dans différents modèles de douleur chez la souris ou chez le rat. Le développement de molécules analgésiques et antalgiques pour traiter les douleurs (neuropathiques, chroniques ou aigues) est particulièrement important pour le confort des patients. Pour ce projet nous pensons effectuer 303 études avec pour chaque étude, l’utilisation de 10924 souris et 6992 rats, soit 17 916 animaux sur 5 ans. Toutefois, cela reste des estimations car le nombre d’études ne peut pas être déterminé à l’avance car il dépend de nos partenaires et de nos molécules en développement interne ainsi que du choix du modèle translationnel pour aller en clinique
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet en général se focalise sur l’étude et la validation, dans un contexte physiopathologique pertinent, de l’efficacité de nouvelles molécules thérapeutiques ou de molécules déjà approuvées pour une autre indication pouvant avoir un effet sur la douleur. Les retombées attendues incluent le screening in vivo de molécules efficaces, l’étude si besoin de leur mécanisme d’action et l’évaluation des meilleurs candidats avant une éventuelle utilisation en clinique chez l’Homme. Ainsi, nos études permettront de trouver potentiellement des médicaments dont les effets seraient supérieurs aux molécules de référence déjà existantes
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux ne subiront pas de procédures chirurgicales. Les modèles seront induits par l’injection de molécules chimiques : la dose et la posologie seront déterminées à l’aide de la littérature existante et/ou d’études pilotes (varie entre 1 injection unique à plusieurs injections par semaine pendant plusieurs semaines). Les prélèvements sanguins seront réalisés sur animaux anesthésiés en fin de procédure (phase terminale). Les animaux recevront les administrations des traitements soit par voie intrapéritonéale, orale ou topique, jusqu’à 7 jours par semaine pendant la durée de l’étude. Des tests de comportement seront effectués jusqu’à 2 fois par semaine pendant la durée de l’étude : soit en mesurant la sensibilité à un stimulus mécanique (stimulation pendant 5 secondes, latence de 2 minutes entre chaque stimulation soit un test durant 15 minutes en tout), la sensibilité au chaud ou au froid au niveau des pattes arrières (30 sec ou 50 sec maximum, respectivement, en test unique) ou au niveau de la queue (immersion pendant 15 sec maximum avec 3 tests séparés de 5minutes). Tous les animaux seront manipulés et observés plusieurs fois par semaine pour déterminer les scores des points limites.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Du fait de l’induction du modèle, l’animal va développer une douleur transitoire ou chronique (généralement d’une durée supérieure à 7 jours après l’induction du modèle expérimental et jusqu’à plusieurs semaines) avec hyperalgésie à la chaleur ou au froid et une allodynie mécanique ; l’animal peut également développer un œdème. Les modèles chroniques que nous utilisons sont conçus pour induire des douleurs d’intensité modérée, mimant la douleur chronique humaine, mais tout est mis en œuvre pour éviter une douleur excessive. L’intensité de la douleur est régulièrement évaluée à l’aide de tests comportementaux afin de s’assurer que les animaux ne souffrent pas inutilement. Nous anticipons une douleur chronique modérée et contrôlée, et les protocoles incluent des évaluations fréquentes pour s’assurer que celle-ci ne dépasse pas un seuil tolérable. Nous n’attendons pas de nuisance liée à l’administration des traitements (doses non toxiques) en dehors de celle induite par la piqure. De plus, les prélèvements de sang éventuels se feront en phase terminale sous anesthésie générale. Pour le modèle de neuropathie diabétique, des petits prélèvements de sang seront réalisés régulièrement (1 goutte) pour mesurer la glycémie à l’aide d’un glucomètre.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront euthanasiés à l’issue de chaque procédure car certains tissus devront être prélevés pour réaliser des analyses complémentaires indispensables à l’évaluation scientifique des expérimentations menées. Nous prévoyons de collecter différents tissus (comme le cerveau, la moelle épinière, les ganglions nerveux, ou encore des tissus périphériques) afin de réaliser des analyses d’expression génique ou histologique pour évaluer les éventuels changements morphologiques ou dégénératifs. Ces analyses sont essentielles pour valider les résultats comportementaux et physiopathologiques observés durant les expériences, en apportant des preuves complémentaires au niveau cellulaire et moléculaire.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet se focalise sur l’induction de modèles expérimentaux de de douleur nécessitant l’utilisation d’un modèle animal. En effet, ce sont des modèles qui étudient principalement le comportement de l’animal. La douleur transitoire ou chronique est un sujet d’étude complexe nécessitant des expériences à l’échelle de l’organisme entier. Bien que des expériences in vitro seront réalisées en amont, l’espèce rat ou souris à travers nos différents modèles reproduisent au mieux la pathophysiologie humaine. Nos procédures expérimentales ont un caractère de stricte nécessité et ne peuvent pas être remplacées par d’autres méthodes expérimentales alternatives n’impliquant pas l’utilisation d’animaux vivants et susceptibles d’apporter le même niveau d’information.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour nos expérimentations, nous avons prévu le nombre nécessaire et suffisant d’animaux, pour garder une puissance statistique dans le traitement des résultats et pour avoir le nombre de contrôles internes suffisant, afin de pouvoir conclure sur l’efficacité du traitement. Ce protocole ne sera mis en place qu’avec des molécules thérapeutiques qui auront montré une efficacité lors d’études précédentes afin de limiter l’utilisation des animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour minimiser les impacts négatifs sur les animaux de laboratoire, des études pilotes seront réalisées, permettant la réussite d’une étude plus large. Cela implique de tester l’étude sur un petit nombre d’animaux. Les études pilotes permettent la mise en place d’une grille de score et l’utilisation de points limites adaptés. Toutes les procédures induisant une douleur seront réalisées sous anesthésie durant toute la procédure expérimentale afin de maîtriser et limiter la douleur et la souffrance des animaux. En dehors des tests de comportement, les animaux feront l’objet d’un suivi 3 fois par semaine afin de détecter les potentiels critères d’arrêt de souffrance. Enfin, les animaux seront euthanasiés en fin d’expérimentation afin de réaliser des analyses supplémentaires. Les études sur la douleur impliquent que les animaux ne soient pas anesthésiés ni analgésiés afin de ne pas interférer avec les résultats des expériences. Les expériences de comportement seront effectuées sur des temps très courts (jusqu’à 15 minutes) afin de limiter le temps de souffrance des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris et le rat sont des modèles d’étude très développés et caractérisés, ils sont appropriés pour les études comportementales et pour l’étude de la douleur. Les modèles que nous allons utiliser ont été spécialement développés afin de modéliser de manière simple la douleur et d’étudier l’effet de médicaments sur celle-ci. L’utilisation des souris et des rats est reconnue pour ces modèles. Ils développent des symptômes de douleur, décrits dans la littérature et présentés dans la partie « Nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux ». Pour comprendre l’efficacité potentielle des médicaments testés, il est nécessaire d’utiliser plusieurs modèles avec différents mécanismes d’induction de la douleur. L’utilisation de l’espèce souris ou rat se fera en fonction de l’avancée du projet : continuité du modèle pour valider les résultats dans un contexte laboratoire indépendant ou changement d’espèce pour valider les résultats dans un modèle indépendant. Le choix de l’espèce dépendra de l’efficacité de la molécule dans une espèce donnée. En effet, si celle-ci s’avère efficace elle pourra être éventuellement testée dans l’autre espèce afin de montrer une efficacité espèce indépendante. Les animaux seront âgés de 7-10 semaines au début de l’étude en accord avec la littérature existante ce qui correspond à un stade de développement de jeune adulte.