Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 13/12/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-584389)
Cathéter veineux posé sous anesthésie jusqu’à une heure, deux injections par jour pendant environ un mois, séances de conditionnement de vingt minutes à deux heures par jour pendant jusqu’à quatre mois : 2 510 souris et rats vont être utilisés pour tester des candidats médicaments contre l’addiction. 1 910 relèvent d’un niveau de souffrance modéré, 600 d’un niveau léger, et 120 pourront être réutilisés après accord du vétérinaire, les autres étant tués lors d’un prélèvement terminal de sang ou de cerveau. Les tests comportementaux sont nommés, visites de compartiments et appuis sur leviers, et les animaux non-humains y sont rationnés en nourriture. Le porteur décrit les symptômes de sevrage attendus, hypothermie, tremblements, baisse d’activité, perte d’appétit pendant environ sept jours, et qualifie la restriction alimentaire de légère au motif qu’elle n’empêche pas la croissance pondérale.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La pharmacodépendance (dépendance aux substances psychoactives) représente une préoccupation majeure de santé publique. La plupart du temps, les drogues provoquent dans un premier temps des sensations de plaisir qui induisent un désir de renouveler l’expérience et conduisent certains sujets à ne plus pouvoir contrôler leur consommation. La pharmacodépendance réfère à un comportement pathologique de consommation, ayant des conséquences physiologiques, psychologiques et/ou sociales néfastes pour la personne et son entourage. La pharmacodépendance représente un problème majeur de Santé publique également de par le nombre très élevé de patients atteints ; à titre indicatif, selon les chiffres de 2022 publiés par l’Observatoire français des drogues et des tendances addictives (OFDT), 25,5% des adultes fument tous les jours et 10% boivent quotidiennement de l’alcool. Toujours selon l’OFDT, concernant les médicaments psychotropes (anxiolytiques, antidépresseurs, hypnotiques), 21% de la population de plus de 15 ans a bénéficié d’un remboursement de psychotrope au moins une fois dans l’année en 2017 en France ; or, ces médicaments peuvent être associés à un risque de mésusage ou d’abus. Enfin, les drogues illégales sont également expérimentées ou consommées de manière abusive par des millions de personnes en France. Or, les conduites addictives ont de multiples conséquences sanitaires et sociales (maladies, handicaps, suicides, violence, isolement, précarité…) et entraînent une mortalité évitable. Tout ceci souligne l’importance, outre les campagnes de prévention, de développer des traitements permettant de réduire la dépendance aux drogues (licites, illicites ou médicamenteuses) ainsi que les symptômes liés à l’arrêt de leur consommation (sevrage). L’objectif de ce projet est de tester l’efficacité anti abus/dependance de candidats médicaments dans des modèles mimant l’abus, la dépendance, ou le sevrage de drogues.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La prise en charge de la pharmacodépendance repose généralement sur l’association d’un traitement médicamenteux, d’un suivi psychologique et d’un accompagnement social, mais il n’existe actuellement pas de traitement efficcae à 100% contre les problématiques liées à l’addiction ou au sevrage de drogues. Les procédures décrites dans ce projet permettent d’évaluer l’efficacité de candidats médicaments dans des modèles mimant l’abus, la dépendance, ou le sevrage de drogues. Ces traitements seront évalués contre la dépendance induite par différentes drogues, en fonction de leurs spécificités et objectifs cliniques (par exemple contre la morphine ou le remifentanyl pour évaluer l’effet d’un traitement potentiel contre l’addiction aux opiacés/opioïdes, ou contre la nicotine pour évaluer l’effet de traitement anti-tabagisme…).
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les substances à évaluer, les contrôles positifs et les contrôles négatifs sont administrées par bolus (environ 1 seconde) ou infusion intraveineuse d’une durée de quelques secondes. Les administrations peuvent être uniques ou répétées pendant plusieurs jours ou semaines (minimum 1 injection à maximum 2 injections par jour pendant environ 1 mois), selon le traitement étudié. Les procédures peuvent également nécessiter une ’implantation sur animal vigile ou sous anesthésie (durée de quelques secondes à quelques minutes selon le site d’implantation) et/ou la pose d’un cathéter veineux ou d’un dispositif pour infusion lente sous anesthésie (durée maximum d’1 heure). Par ailleurs, des prélèvements de sang (durée de quelques secondes à 3 minutes) pourront être réalisés selon une fréquence déterminée dans la limite des considérations éthiques (de manière standard, un prélèvement par jour et pas plus de 10% du volume sanguin au cours de l’étude). Les phases de test comportemental surviennent le plus souvent quotidiennement durant toute la durée de la procédure et peuvent consister en une simple observation de l’animal sans manipulation ou en des phases de conditionnement et de tests (visites de compartiments ou appuis sur leviers) dans des dispositifs spécifiques (minimum de 20 minutes par jour pendant 10 jours à maximum 2 heures par jour pendant environ 4 mois, selon la procédure). De plus, pour certaines procédures, les animaux sont rationnés en nourriture pendant toute la durée de l’expérience soit environ 4 mois.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les administrations, les phases chirurgicales (implantation sur animal vigile ou sous anesthésie) ou les prélèvements sanguins peuvent entrainer un stress ou une douleur légère. Dans le test de sevrage, l’animal peut ressentir des symptômes associés au sevrage pharmacologique (tels que l’hypothermie, des tremblements, une diminution de l’activité locomotrice, une perte d’appétit, etc…). Ces symptômes apparaissent généralement dans les 24 heures suivants l’arrêt du traitement et peuvent persister pendant toute la durée suivant la phase d’administration (en général 7 jours). Dans les autres tests, les animaux sont placés dans des dispositifs spécifiques (boites de conditionnement) pour une durée de 10-20 minutes à 2 heures, ce qui peut induire un stress lors de la première exposition du fait de la nouveauté de l’environnement (auquel les animaux s’habituent rapidement). Dans les procédures de conditionnement opérant, les animaux sont soumis à une légère restriction alimentaire qui peut augmenter la sensation de faim, mais n’empêche pas leur croissance pondérale.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Pour les procédures légères et modérées, les animaux peuvent être réutilisés après l’approbation du vétérinaire. Les animaux soumis à un prélèvement terminal seront ethanasiés car le prélèvement d’une grande quantité de sang ou d’organes vitaux (tel que le cerveau) affecte le maintien en vie dans de bonnes conditions.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ces tests ne peuvent pas être remplacés par des méthodes alternatives car ils nécessitent l’étude de traitements expérimentaux dans un système complexe (interaction avec et entre les différents organes et systèmes physiologiques, que ce soit dans la phase de consommation ou de sevrage de drogues) et permettent l’étude des potentiels effets secondaires. Cependant, il existe des tests in vitro et in silico permettant de sélectionner en amont des molécules efficaces et dont la toxicité n’est pas avérée.
2. Réduction
Le nombre d’animaux utilisés pour chaque test sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose/effet ou la comparaison par rapport à une substance de référence. Un effectif acceptable sera défini afin d’obtenir une puissance statistique suffisante pour interpréter les résultats de façon correcte, évitant ainsi une répétition des tests. En fonction des paramètres étudiés, les tests paramétriques ou non paramétriques pertinents seront appliqués. Aussi, autant que cela sera possible sans affecter le bien-être des animaux, des prélèvements sanguins en cours d’étude seront envisagés, permettant ainsi de collecter des données biochimiques sur la molécule testée sans utiliser un plus grand nombre d’animaux.
3. Raffinement
Le raffinement des méthodes expérimentales pour réduire au maximum la souffrance animale est mis en oeuvre grâce à l’utilisation de points limites spécifiques aux procédures et clairement établis, permettant d’euthanasier tout animal présentant des signes de douleur, de souffrance ou d’angoisse dépassant le cadre de l’étude. En cas de doute sur l’état général de l’animal, une évaluation approfondie sera réalisée quotidiennement jusqu’au retour aux paramètres physiologiques normaux (ou attendus) ou jusqu’à atteinte des points limites. Un formulaire interne spécifique à l’espèce sera alors complété. Ce formulaire de suivi des points limites permet de prendre les bonnes décisions en évitant toute souffrance animale. Il est aussi mis en place un enrichissement complet dans l’hébergement des animaux (e.g. objets de nidification, objets à ronger ou mastiquer, présence de congénères…). Pour toute procédure nécessitant une phase chirurgicale, les animaux sont anesthésiés et analgésiés, le programme d’anesthésie et d’analgésie étant défini par un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance. De plus, la phase de chirurgie est raffinée au maximum, par la mise à disposition d’oxygène ou air ambiant à concentration ajustable, de tapis chauffants et/ou de lampes chauffantes et de soins post-opératoires complets. En cas de prélèvements de sang, une anesthésie légère sera appliquée afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Aujourd’hui encore, Les rongeurs (rats et souris) demeurent l’espèce privilégiée pour évaluer l’efficacité des nouveaux candidats médicaments sur l’addiction et la pharmacodépendance. En effet, les rongeurs présentent des mécanismes neurobiologiques similaires à ceux rencontrés chez l’Homme, et il a été démontré leur capacité à s’auto-administrer plusieurs drogues de classes différentes, parfois jusqu’à cumuler les 3 principaux critères diagnostiques du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM) symptomatiques d’une recherche compulsive et d’une perte de contrôle sur la prise de drogue. Principalement rongeurs (rats, souris) sevrés, âge variant entre 3 semaines et 2 ans, conformément aux données historique et à la littérature scientifique. Ceci afin d’étudier les traitements potentiels aussi bien chez le jeune que chez l’adulte.