Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 16/12/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-149417)
Détecter le potentiel nauséeux d’un candidat médicament avant son premier passage chez des volontaires humains : 1 500 rats vont être utilisés pour cela, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, et tous seront tués à l’issue. Le comportement dit pica, la consommation d’une substance non nutritive, sert d’indicateur des nausées chez une espèce qui ne vomit pas. Chaque rat est hébergé seul sur grille, reçoit jusqu’à trois administrations par jour d’une substance émétisante ou du produit testé, jeûne jusqu’à seize heures en fin de procédure et peut subir jusqu’à douze prélèvements de sang. Le porteur justifie la mise à mort par la sévérité de la procédure et par le stress lié à l’hébergement, et conclut que les tests in vitro déjà réalisés ne reflètent pas la complexité du système digestif humain, ce qui rend selon lui les modèles animaux « indispensables ».
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les nausées sont des sensations désagréables souvent accompagnées de vomissements (expulsion orale forcée du contenu du tractus gastro-intestinal supérieur), et sont couramment rencontrées dans la pratique clinique. Ces symptômes sont associés à diverses pathologies, notamment les troubles gastro-intestinaux, les infections virales ou bactériennes, les maladies métaboliques comme le diabète etc. D’autre part, les nausées sont l’un des effets secondaires les plus fréquemment signalés des médicaments prescrits et sont particulièrement redoutés des patients sous chimiothérapie. Ces symptômes sont également les plus rencontrés lorsqu’une nouvelle entité chimique est administrée pour la première fois à des volontaires sains. Une méthode de reconnaissance précoce des nausées et des vomissements est donc nécessaire avant qu’un nouveau médicament potentiel n’entre sur le marché et ne fasse l’objet d’essais chez l’homme. Enfin, l’identification des mécanismes et cibles impliqués nauséeux et émétique donneront également des indications importantes sur les nouvelles approches en matière de potentiel médicaments contre la nausée et les vomissements.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ces études ont pour objectifs d’une part d’évaluer l’efficacité d’un traitement contre les nausées et les vomissements induit par une substance de référence ou d’autre part d’identifier les potentiels effets secondaires nauséeux causées par l’administration d’un candidat médicament.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les substances d’essais peuvent être administrées par bolus (durée de quelques secondes) ou par perfusion lente de quelques minutes. Les administrations peuvent être uniques ou répétées pendant plusieurs jours (le plus souvent, 1 administration par jour pendant la durée du test avec au maximum 3 adminsitration par jours), et cela en fonction de l’objectif de l’étude. Les animaux sont acclimatés aux conditions d’hébergement du test pendant 3 jours. Le comportement PICA des animaux est évalué sur en mesurant la consommation individuelle d’une substance non nutritive sur une période de 4 jours au maximum (soit uen durée maximale du test de 7 jours incluant la periode d’habituation). Par ailleurs, les animaux peuvent recevoir au préalable du test une substance réactive (administration unique ou répétée , 2 fois par jours maximum) pour évaluer l’effet l’efficacité anti-émétique des candidats médicament. Enfin, si nécessaire et selon l’objectif de l’étude des prélèvements sanguins (durée de quelques secondes, 6 maximum par jours avec un maxium de 12 prélévements au total) pourront être réalisés.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Un stress lié à l’hébergement individuel sur grille et à la répétition de cet hébergement tout au long de la procedure ( i.e. acclimatation et sessions test) ainsi qu’a une mise à jeun (n’excédant pas 16 h) en fin de procedure peut être ressenti. Par ailleurs, certaines substances testées peuvent provoquer une gêne ou un inconfort liés à la sensation de nausée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
La procédure est sévere, de plus les animaux sont soumis à un stress lié à la modification des condition d’hebergement durant la procédure ils seront donc euthanasiés à l’issue de la procédure.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre du développement des médicaments testés des tests in vitro ont déjà eu lieu avant l’utilisation de l’animal. Ceux-ci constituent un point de départ permettant de générer des données préliminaires et d’effectuer un tri moléculaire pour ne retenir que les molécules présentant une certaine efficacité. Bien que ces tests permettent une réduction significative du nombre de substances à tester (et donc du nombre d’animaux), ils ne reflètent pas la complexité du système gastro-intestinal humain qui est en constante interaction avec le système nerveux central chez l’Homme. Ainsi, les modèles d’animaux restent indispensables pour valider et optimiser de nouvelles thérapies pour leur utilisation en toute sécurité chez l’Homme.
2. Réduction
Les mesures de réduction s’intégrant à la règle des 3Rs vont consister à utiliser le plus petit nombre d’animaux possible pour chaque étude permettant d’obtenir des données suffisantes pour interpréter les résultats de façon correcte et d’éviter ainsi une répétition inutile des études. Le nombre d’animaux utilisés pour chaque étude sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet et la comparaison par rapport à un groupe contrôle négatif et éventuellement à un contrôle positif (substance de référence ou de comparaison) si cela s’avère pertinent. Nos données historiques indiquent qu’un effectif de 8-10 animaux en standard par groupe (nombre d’animaux et groupes variables, selon l’objectif de l’étude) est généralement nécessaire pour atteindre une sensibilité correcte du test.
3. Raffinement
Les mesures de raffinement s’intégrant à la règle des 3Rs vont consister en un suivi des points limites clairement définis et spécifiques pour chaque procédure, permettant de stopper l’étude et/ou d’euthanasier, de façon précoce, tout animal présentant des signes de douleur, de souffrance ou d’angoisse (incluant une surveillance de l’aspect général, un suivi de poids). De plus, les animaux sont suivis par le vétérinaire et manipulés fréquemment par des techniciens préalablement formés et attentifs, prêts à agir lorsque les critères d’interruption prédéfinis sont atteints. Par ailleurs, et au quotidien, un enrichissement complet est fourni aux animaux, celui-ci inclut dans leur hébergement : litière, objets de nidification, objets à ronger, présence de congénères (sauf cas contraire imposé par la procédure). Lorsque nécessaire, les animaux sont anesthésiés et analgésiés. Le programme d’anesthésie et d’analgésie est défini par un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le comportement pica chez le rat est médié par les même mécanismes de vomissement chez l’Homme. Par ailleurs, le comportement pica est assimilable aux vomissements observables chez d’autres espèces. Tous les animaux seront utilisés après 4 semaines de développement (après sevrage) et jusqu’a 5 mois. En effet, les données de la littérature montrent qu’à partir de 5 mois d’age les animaux deviennent plus anxieux, ce qui peut interférer avce le test.