Néphropathie à IgA : aspects pharmacologiques

L’immunoglobuline A (IgA) est une molécule du système immunitaire qui peut à la fois protéger contre les infections et, dans certains cas, provoquer des maladies. Dans la néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA (NIgA), ces molécules s’accumulent dans les reins, causant des dommages progressifs pouvant mener à une insuffisance rénale grave. Même si des recherches ont été menées, les mécanismes exacts de cette maladie restent mal compris et il n’existe pas encore de modèle complet pour l’étudier. Ce projet a pour objectif de mieux comprendre cette maladie en travaillant sur deux axes principaux : l’étude des caractéristiques des IgA responsables de ces dommages et l’identification des processus qui conduisent à leur production. Le premier objectif est d’explorer les propriétés des IgA qui favorisent leur dépôt dans les reins. Il est établi que les IgA impliquées sont modifiées par des sucres (glycosylées), mais cette seule caractéristique ne suffit pas à tout expliquer. La tendance des IgA à former des amas (polymérisation) est également considérée comme un facteur clé contribuant à leur dépôt. Pour valider cette hypothèse, des modèles murins passifs ou reproduisant la NIgA seront utilisés afin de déterminer si le blocage de cette polymérisation réduit les dépôts d’IgA dans les reins. Le second volet du projet vise à empêcher la production des IgA dysfonctionnelles. Des recherches récentes ont montré que certains globules blancs (les lymphocytes B) jouent un rôle important dans cette maladie. Nous proposons donc d’utiliser une molécule agissant contre ces cellules et ayant montré des effets positifs chez des patients atteints de NIgA. Nous testerons également une antibiothérapie pour réduire la stimulation de ces lymphocytes. Les deux traitements seront testés séparément et ensemble afin de déterminer leurs effets synergiques. En fin de compte, nous espérons que cette approche intégrée permettra de mieux comprendre les mécanismes de production des IgA impliquées dans la maladie et de développer des stratégies thérapeutiques ciblées et efficaces pour prévenir leur dépôt dans les reins.

La NIgA est une des maladies rénales les plus fréquentes chez l’adulte, et l’une des principales causes d’insuffisance rénale terminale. Cependant, les mécanismes de cette maladie restent mal compris, rendant les traitements actuels peu spécifiques. Bien que certaines études aient mis en lumière des mécanismes impliqués, elles n’ont pas encore permis de proposer des solutions thérapeutiques adéquates. Ce projet a pour objectif premier d’identifier les caractéristiques des IgA responsables de la maladie. Ces découvertes pourraient améliorer la compréhension de celle-ci et ouvrir la voie à de nouveaux traitements, comme le développement d’anticorps qui ciblent spécifiquement les IgA anormales, ou des thérapies ciblées (géniques) visant à corriger la production de ces molécules. En cohérence avec cet objectif, dans la deuxième partie du projet nous souhaitons réussir à cibler une population cellulaire à l’origine de la production de ces IgA. Par ces traitements, nous espérons mieux caractériser ces cellules mais aussi limiter la dégradation de la fonction rénale. En somme, ce projet pourrait, à terme, conduire à des avancées significatives à la fois dans la compréhension des mécanismes sous-jacents à la NIgA et dans le développement de traitements plus spécifiques et efficaces.

Dans ce projet, trois procédures différentes ont été définies. Dans la première, les souris recevront 2 injections, une première de la molécule capable d’empêcher la polymérisation des IgA, puis une deuxième d’IgA afin de reproduire passivement la maladie. En parallèle, un prélèvement de sang sera réalisé avant toutes injections. La seconde procédure sera réalisable uniquement si la première donne des résultats convaincants. Concernant celle-ci, un groupe recevra la molécule dans l’eau de boisson pendant 8 semaines et l’autre de l’eau de boisson classique. Pendant ces 8 semaines, 4 prélèvements sanguins seront réalisés, c’est-à-dire une fois au début du traitement puis toutes les 2 semaines. Ils nous permettront de suivre l’évolution du taux d’IgA dans le sang des souris traitées par rapport aux contrôles. Enfin pour la troisième et dernière procédure, nous souhaitons tester des traitements sur différents groupes de souris. 4 groupe seront formés, pour que le premier reçoive de la molécule d’intérêt diluée dans l’eau de boisson pendant 22 semaines. Un autre, recevra une antibiothérapie aussi diluée dans l’eau de boisson pour une durée de 8 semaines. Le troisième recevra une combinaison des 2 traitements précédents. Le traitement par la molécule d’intérêt ainsi que l’antibiothérapie seront démarrés en simultané. Cependant l’antibiothérapie ne durera que 8 semaines alors que le traitement par la molécule sera prolongé jusqu’à 22 semaines. Le dernier groupe recevra de l’eau de boisson classique afin de servir de groupe témoin.

Dans ce projet, tous les traitements testés ont déjà fait l’objet de publications scientifiques. Pour chacun d’eux, aucun effet indésirable comme la perte de poids, la douleur, le stress ou des comportements anormaux n’ont été notifiés. Malgré le fait que les modèles utilisés dans ce projet soient immunodéprimés ou immunodéficients, aucun autre effet indésirable ou secondaire ne devrait être observé. En effet, ces modèles sont élevés dans des conditions particulières ne laissant pas leur phénotype dommageable s’exprimer en l’absence de contact avec des pathogènes. Concernant l’étape du projet utilisant le modèle murin passif de NIgA, ces souris seront manipulées plusieurs fois en peu de temps. Cela pourrait provoquer une léger stress. Néanmoins, l’expérimentation étant de courte durée, celui-ci ne se manifestera pas ou sera de courte durée. Enfin, dans ce projet, des prélèvements sanguins vont être réalisés. Ces prélèvements seront réalisés sur animaux anesthésiés, et la douleur au réveil de ceux-ci ne sera que de courte durée.

Tous les animaux de chacune des procédures (24 + 32 + 80 = 136) seront euthanasiés à la fin de celles-ci. Le but étant d’étudier les effets des différents traitements qui leur auront été administrés de manière approfondies.

La souris est le modèle animal le plus adapté pour ce projet pour plusieurs raisons. Tout d’abord, le fonctionnement des reins chez la souris est similaire à celui de l’homme. Elles possèdent des structures rénales et des mécanismes de filtration proches de ceux des humains, ce qui est essentiel pour étudier des maladies rénales comme la NIgA. De plus, la majorité des modèles expérimentaux de NIgA actuellement disponibles sont murins. Ces modèles ont été bien caractérisés et validés, ce qui nous permet de bénéficier d’une base de données robuste et d’une littérature scientifique étendue. Les souris génétiquement modifiées, offrent des outils puissants pour disséquer les mécanismes sous-jacents de la maladie. Enfin, les souris présentent également l’avantage qu’elles ont un temps de génération court, sont faciles à manipuler et à maintenir. Tous les animaux seront utilisés à des âges soigneusement sélectionnés pour garantir la réalisation optimale des analyses nécessaires au bon déroulement du projet. Pour les souris immunodéficientes, nous opterons pour un spectre assez large d’âge compris entre 2 et 6 mois, car celui-ci n’aura pas d’incidence majeure sur la procédure ou les résultats obtenus. Leur âge ne constituera pas un facteur critique. En revanche, pour les souris des deux modèles reproduisant la NIgA, nous commencerons leur utilisation 4 semaines après leur naissance, au moment du sevrage. Ainsi, elles auront atteint une maturité physiologique adéquate pour des expérimentations fiables. Ce choix est essentiel, car il nous permettra d’analyser l’effet des traitements à mesure que la maladie évolue naturellement chez les souris. En synchronisant l’administration des thérapies avec l’évolution de la maladie, nous espérons mieux comprendre l’impact des interventions à différents stades de développement, et en particulier si les traitements peuvent ralentir, stabiliser ou inverser les dépôts d’IgA et les lésions rénales. Cela garantira également que les comparaisons entre les groupes traités et non traités soient réalisées dans des conditions de progression de la maladie aussi homogènes que possible. Ainsi, la planification de l’âge des souris à utiliser dans chaque phase expérimentale a été pensée pour maximiser la pertinence des observations tout en tenant compte des spécificités de chaque modèle.