Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-08-28 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-118691)
Gavage ou perfusion de sept produits qui font chuter ou monter la pression artérielle, mesures sous contention en chaise : douze macaques à longue queue subissent ces procédures, déclarées d’un niveau de souffrance léger. Le porteur attend des épisodes d’hypotension avec bradycardie ou d’hypertension avec tachycardie, qu’il présente comme transitoires, et a retenu des produits à durée d’action courte. Aucun macaque n’est tué, ils pourront être réutilisés après accord du vétérinaire, et l’effectif pourrait descendre à six si les mêmes individus repassent dans la seconde procédure. Le projet se présente comme la validation d’une méthode sur cellules cardiaques censée réduire à terme le recours aux primates non-humains, tandis que le même texte affirme qu’il n’existe « pas d’alternative validée » et qu’il est « indispensable » de passer par une espèce dont la physiologie est proche de celle de l’humain.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
L’évaluation des effets cardiovasculaires des futurs médicaments (candidats médicaments) est un enjeu majeur en pharmacologie. Il est en effet nécessaire de mesurer l’impact de ces produits sur le système cardiovasculaire avant même le passage en essai clinique sur l’Homme. Actuellement, il existe de plus en plus de modèles de cultures cellulaires qui aident à identifier et éliminer des candidats médicaments susceptibles d’avoir des effets indésirables avant les essais cliniques sur l’Homme. Par exemple, des cultures de cellules du foie servent à identifier des produits entraînant des atteintes graves au niveau du foie, et ainsi d’arrêter leur développement. La mise en place et la validation de ces méthodes alternatives à l’expérimentation animale sont des étapes très importantes et cruciales. Elles permettent de limiter le nombre de produits testés sur les animaux et, par conséquent, de diminuer le nombre d’animaux utilisés dans les études de toxicité (en suivant la stratégie des 3Rs : Remplacer, Réduite, Raffiner). Dans ce projet, l’objectif est de voir si nous pouvons générer des données de mesure de la contractilité cardiaque chez le primate à partir du signal de mesure de la pression artérielle ou par échographie-doppler dans le but d’avoir des informations complémentaires sur l’effet des composés qui sont testés dans les études de sécurité non clinique. Ces données générées in vivo seront confrontées également à des mesures réalisées in vitro pour voir si ce modèle vitro peut être prédictif des effets attendus chez le primate. Cela permettrait de valider une méthode alternative efficace pour prédire les potentiels effets indésirables sur le cœur en utilisant des cellules à place des animaux.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Si nous validons que nous pouvons dériver la mesure de la contractilité cardiaque in vivo à partir des mesures de la pression artérielle et/ou échographie-doppler chez le singe, cela nous permettra d’avoir par conséquent de nouvelles informations concernant les effets de composés dans les études de sécurité non clinique ; indication pertinente pour la sélection de futurs candidats-médicament S’il est confirmé que le modèle cellulaire est prédictif des effets indésirables cardiovasculaires potentiels des produits observés chez le modèle animal primate, le bénéfice attendu sera, de façon indirecte, une diminution du nombre de produits à tester pour leur sécurité/toxicicitéen essais précliniques, sur des modèles animaux et de fait du nombre d’animaux qui seront utilisés pour ces études.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Dans ce projet, nous chercherons à savoir si nous pouvons obtenir une mesure validée et robuste de la contractilité cardiaque à partir du signal de la pression artérielle ou par échographie-doppler chez le primate. Pour ce faire nous évaluerons l’impact de 7 produits ayant des effets indirects sur la contractilité cardiaque (force de contraction du cœur). En fonction du produit testé, l’administration se fera par differentes voies (de quelques secondes à 15 minutes). Une seule administration par animal et par produit sera envisagée et nous aurons une période de récupération d’au moins 7 jours entre chaque administration. Les examens de mesure pour l’évaluation de la force de contraction cardiaque sont des examens non invasifs : mesure de la pression artérielle à l’aide d’un brassard et échographie-doppler. Nous effectuerons 3 mesures par produit (durée maximale d’1h) de façon à avoir des valeurs de mesure avant administration, au pic maximal d’activité du produit et 24h après l’administration pour vérifier la récupération.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
Les composés qui seront testés dans ce projet sont commercialisés et bien connus pour leur effet sur la pression artérielle. Il s’agit de produits augmentant ou réduisant la pression artérielle. Nous les avons sélectionnés notamment pour leur durée d’action très courte ; ce qui permet de limiter l’impact sur l’animal. Nuisances dues à la technique d’administration des produits : Stress associé à la contention de l’animal (5minutes) Passage d’une sonde de gavage (moins d’une minute) Administration du traitement par injection : de une à 15 min max si perfusion En raison de la nature des produits, les effets attendus sont : -hypotension/bradycardie ou hypertension/tachycardie. Les effets observés sur les animaux devraient être transitoires et observés aux alentours du pic maximal d’activité des composés (entre 15min et 4h suivant l’administration en fonction du composé).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Les animaux pourront être réutilisés après accord du vétérinaire.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Actuellement, il n’existe pas d’alternative validée scientifiquement, éthiquement et règlementairement à l’utilisation des animaux dans le cas du développement de tout nouveau médicament. Les progrès scientifiques ont permis de diminuer le nombre d’animaux utilisés en privilégiant les tests sur des cellules pour la sélection précoce des molécules. Cependant, ces progrès n’ont pas permis la substitution complète des tests sur des animaux qui demeurent un requis réglementaire. Ce projet a justement pour objectif de valider la prédictivité d’un modèle cellulaire pour identifier les produits susceptibles d’avoir des effets adverses sur la composante cardiovasculaire et donc de limiter leur utilisation sur des études chez le primate.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Dans ce projet, le nombre d’animaux utilisés est réduit à son minimum mais il a été défini pour s’assurer de la robustesse des données générées. 12 animaux (6 males et 6 femelles) au maximum seront utilisés dans ce projet. Ce nombre pourra être réduit à 6 animaux (3 males et 3 femelles) au total si les 6 animaux de la premiere procédure sont réutilisés pour la deuxieme procédure, après accord du vétérinaire. A plus long terme, s’il s’avère que le modèle cellulaire est prédictif à la fin de ce projet, c’est une méthode alternative qui sera validée pour tester les effets des futurs produits sur la force de contraction du cœur, permettant de limiter le nombre de produits testés sur les animaux et de fait, de diminuer le nombre d’animaux utilisés dans les études de toxicité.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
Les animaux sont régulièrement entrainés à la manipulation et l’ensemble du personnel technique est formé pour générer le moins de stress possible lors des actes expérimentaux. Une surveillance accrue des animaux (observations cliniques) sera effectuée suite à l’administration des composés afin de s’assurer de la réversibilité des signes cliniques potentiellement attendus suite à l’administration des composés. Les animaux seront surveillés étroitement sur la période d’activité du produit, les quelques heures suivants l’administration et le jour suivant pour s’assurer de la complète récupération. Dans ce projet, les mesures physiologiques (mesure de la pression artérielle ou échographie-doppler) seront réalisées sur animaux vigiles et évaluées de manière non invasive. Une période d’habituation avec renforcement positif à la contention durant l’examen (mise en chaise) et à la mesure de la pression artérielle (pose du brassard) sera réalisée en amont des expérimentations pour limiter le stress des animaux et nous permettre d’avoir des mesures avant administration du produit cohérentes avec des données physiologiques. Pour chacune des procédures, des points limites ont été définis de façon à assurer une prise de décision rapide (décalage d’examen prévu, arrêt de la procédure, euthanasie de l’animal). En cas de nécessité, le vétérinaire pourra intervenir et décider de la mise en place de soins spécifiques. Tous les animaux sont stabulés en groupes sociaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de méthodes alternatives à l’utilisation d’animaux pour définir les effets indésirables d’un futur médicament (candidat-médicament). Il est indispensable de passer sur une espèce dont la physiologie est proche de celle de l’Homme pour sécuriser le passage d’un composé en développement clinique (demande réglementaire). Les études de ce projet ont pour but de générer des données sur l’effet de composés sur la force de contraction du cœur chez le primate. Ces données seront comparées à des données obtenues sur un modèle cellulaire (culture de cellules cardiaques). L’objectif est de vérifier la prédictivité de modèles cellulaires et ainsi réduire à terme le nombre de composés qui seront à tester chez le modèle primate pour les études de toxicité en favorisant l’élimination des produits susceptibles d’entraîner des effets cardiovasculaires non souhaités. Dans ce projet, des animaux jeunes adultes ou adultes seront utilisés, conformément aux requis réglementaires.