Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 01/09/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-192706)
Opérés d’un bypass gastrique ou d’une bipartition du transit sous anesthésie générale, 240 rats et 80 cochons vont être utilisés dans des procédures d’un niveau de souffrance modéré, tous tués à l’issue. Les cochons portent un cathéter posé une seule fois et laissé en place pendant tout le protocole, les rats sont saignés par la queue. Le porteur prévoit douleur, perte de poids, chute importante de l’appétit et mobilité réduite pendant toute la période postopératoire, trois mois chez les rats et un mois chez les cochons, et indique que les biopsies intestinales de fin de protocole sont incompatibles avec la survie. Il justifie le recours au miniporc par une anatomie digestive et un métabolisme du glucose proches de l’humain, et celui du rat par la possibilité d’y faire de l’imagerie.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’obésité est une maladie chronique et un problème de santé publique majeur qui touche près de 17% de la population française. Son incidence est en constante augmentation depuis plusieurs années. Actuellement, la chirurgie de l’obésité, qui enlève une partie de l’estomac et souvent court-circuite une partie de l’intestin est le traitement de référence de l’obésité quand celle-ci est dite morbide (IMC ≥ 40). L’intervention chirurgicale de référence est appelée « Bypass Gastrique Roux-en-Y » (RYGB en anglais). Cependant près de 20% des patients sont en échec à long terme après cette chirurgie. Nous étudions les changements métaboliques entraînés par différents types de chirurgies de l’obésité, les voies de signalisation entre différents organes cibles (foie, intestin, pancréas) et leur dialogue en fonction des différentes chirurgies. Ces différentes chirurgies seront comparées à l’intervention de référence, le bypass gastrique. Nos hypothèses de travail portent sur les effets bénéfiques rapportés par la chirurgie bariatrique sur l’amélioration de la glycémie chez les patients diabétiques ou non. Ces effets bénéfiques peuvent être dus à la perte de poids mais aussi aux modifications des voies de signalisations hormonales entraînées par la chirurgie. Nous pensons que chaque type de chirurgie bariatrique crée un résultat différent sur l’amélioration de l’obésité et de ses comorbidités. Nous défendons ici l’idée qu’une forte composante de cette réponse à la chirurgie est associée aux sécrétions d’une facteur de croissance peu étudiée. Notre objectif est de découvrir quel type de chirurgie génère le meilleur résultat sur la sécrétion de ce facteur de croissance et de les rapporter aux bénéfices cliniquement intéressants des chirurgies à l’étude. Nous nous attacherons également à explorer le rôle de la partie court-circuitée de l’intestin et notamment son rôle dans la sécrétion d’hormones digestives et le rôle que cela peut avoir sur l’amélioration de l’état de santé lié à l’obésité. Nous utiliserons des rats afin de pouvoir obtenir des résultats exploitables en 2 à 3 ans en raison de la réalisation d’une imagerie faisable uniquement chez les rongeurs. L’utilisation de porcs est également très intéressante afin d’obtenir une meilleure transposition des résultats chez l’Homme. En effet, le porc présente des caractéristiques anatomiques digestives très proches de l’être humain, bien plus que celles du rat.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
À court et moyen terme, ce projet aboutira à une meilleure compréhension des mécanismes de l’obésité chez l’Homme et des moyens de la traiter efficacement par la chirurgie ou par les médicaments. Les résultats de ce projet de recherche pourraient permettre d’offrir une médecine plus personnalisée et adaptée à chaque patient atteint d’obésité. Plusieurs publications scientifiques et à des communications orales lors de congrès, tant au niveau national qu’international seront réalisées, même en cas de résultat non probants, afin de compléter les connaissances scientifiques à ce sujet. À long terme, cette étude contribuera à une meilleure compréhension des voies de signalisation entre les différents organes, ouvrant la voie à de potentiels développement de traitements médicamenteux, pour éviter une chirurgie si elle n’est pas nécessaire. Cette innovation vise également à améliorer l’efficacité des interventions chirurgicales tout en réduisant les effets indésirables post-opératoires, offrant ainsi des soins de meilleure qualité.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront opérés d’une des différentes chirurgies à l’étude, sous anesthésie générale (animal endormi ; durée environ 1 heure pour les rats à 2 heures pour les porcs). Ils auront un repas test préopératoire et un postopératoire, accompagnés des prises de sang par prélèvements à la queue pour les rats ou par cathéter pour les porcs. Le cathéter pour la prise de sang chez le porc est mis en place une seule fois par animal et laissé pour toute la durée du protocole. Toutes les procédures sont réalisées pour infliger le moins de douleur possible à l’animal (analgésie ou anesthésie générale). L’euthanasie se fera sous anesthésie générale (animal endormi). La durée totale du protocole est de 6 mois pour les rats (en comptant la phase de prise de poids) et de 1 mois pour les porcs.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux subiront des procédures de classes modérées. Les effets indésirables post opératoires attendus sont les suivants : douleur, perte de poids modérée, diminution importante de l’appétit, mobilité réduite. Ces effets pourront survenir pendant toute la période postopératoire du protocole (3 mois rats, 1 mois porcs).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de la procédure (3 mois pour les rats, 1 mois pour les porcs) qui comporte des prélèvements de tissus. En effet, la réalisation de biopsies terminales en fin de procédure, en particulier intestinales, n’est pas compatible avec la survie de l’animal.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les modèles animaux sont essentiels pour étudier les mécanismes physiopathologiques de l’obésité et évaluer les interventions chirurgicales avant leur application clinique. Ils permettent une compréhension approfondie des effets métaboliques des procédures chirurgicales, difficilement réalisables uniquement par des études cliniques. Les modèles animaux (rat et porc) de chirurgie de l’obésité sont centraux pour les études expérimentales sur les mécanismes des maladies et les stratégies thérapeutiques. Les miniporcs présentent des similitudes anatomiques et physiologiques significatives avec les humains, notamment en ce qui concerne le système digestif et le métabolisme du glucose. De plus, les miniporcs ont été utilisés pour des recherches semblables et ont démontré leur utilité. Bien que les modèles in vitro et informatiques offrent des informations précieuses, ils ne peuvent pas reproduire entièrement la complexité des interactions présentes dans un organisme vivant. Les modèles animaux, tels que les miniporcs, permettent l’étude de la physiologie, du métaboliques et du comportement aux interventions chirurgicales, fournissant des données cruciales pour la compréhension et l’amélioration des techniques chirurgicales. En conclusion, l’utilisation des miniporcs en chirurgie de l’obésité est justifiée par leurs similitudes avec l’homme et leur capacité à fournir des informations détaillées sur les effets globaux des interventions, informations qui ne peuvent être obtenues par d’autres méthodes.
2. Réduction
Nous utiliserons un nombre minimum d’animaux pour notre étude pré-clinique (avant une potentielle étude chez l’Homme). Il est difficile d’établir un nombre précis d’individus nécessaires mais des calculs statistiques de nombre d’individus nécessaires par des logiciels prévus à cet effet nous ont permis d’estimer au plus près le nombre d’animaux nécessaires sans devoir prévoir une « marge » trop importante. Cette marge a été réduite au minimum par les calculs de puissance statistique. Grâce à ces estimations, nous pourrons réduire encore le nombre d’animaux utilisés en cours de protocole si l’effet attendu est atteint avec un plus petit nombre d’animaux.
3. Raffinement
Afin d’optimiser le bien-être animal, des mesures de raffinement rigoureuses seront appliquées.Les conditions d’hébergement respecteront les normes réglementaires : logement individuel, cycle lumineux de 12 h et enrichissement adapté. Les rats disposeront de tunnels en carton, briques en bois, papier kraft et coton. Les porcs bénéficieront de balles, de Kongs garnis de bouillie, de luzerne et de friandises.Les procédures seront réalisées dans des salles dédiées, distinctes des espaces d’hébergement. Une prise en charge analgésique optimale sera assurée. Les soins seront réalisés sous avis vétérinaire en cas de complications (infection des cathéters…).Un suivi quotidien, voire pluriquotidien, garantira une évaluation rigoureuse. Les critères de retrait immédiat incluront :Douleurs sévères non soulagées sous morphiniques (12 h),Perte de poids excessive (≥20 % chez le porc, ≥20 % chez le rat),Infections résistantes après 48 h,Prostration, absence de réaction ou escarres.En cas d’infection locale, une réintervention sous anesthésie sera réalisée avec nettoyage chirurgical et rinçage antiseptique. L’analgésie pourra être renforcée. Une infection généralisée nécessitera une antibiothérapie adaptée . Un antiémétique sera administré si besoin.Une phase d’adaptation de 10 jours précédera toute expérimentation. Un suivi minutieux de la cicatrisation assurera un rétablissement optimal, garantissant des conditions expérimentales rigoureuses et éthiques.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Rat: Permet la chirurgie métabolique (modèle largement utilisé pour ce genre de recherche, et souris trop petite) et permet l’utilisation de l’imagerie. De nombreux articles ont étudié ces effets sur le rat, nous apportant une source de validation externe indispensable. Miniporc: Régime alimentaire omnivore, anatomie et métabolisme digestif semblables à l’Homme Nous utiliserons des rats mâles adultes âgés de 12 semaines minimum rendus obèses par un régime riche en graisses durant 12 semaines, avec un poids minimal de 200g au départ.