Nouvelle approche thérapeutique contre un cancer de la glande surrénale chez la souris

Avec un dimorphisme sexuel présentant un ratio femmes/homme de 1.5 à 2.5 :1, et une incidence annuelle de seulement 0,5 à 2,0 cas par million d’individus, le carcinome corticosurrénalien est considéré comme un cancer agressif, environ 35 % des patients présentant des métastases lors du diagnostic initial. Le mauvais pronostic du carcinome corticosurrénalien peut être attribué au manque de thérapies efficaces. En effet, un traitement curatif n’existe que pour les patients porteurs de carcinome corticosurrénalien à faible agressivité qui subissent une résection chirurgicale complète. Par conséquent, les patients présentant une récidive ou une maladie métastatique, pour lesquels la chirurgie n’est pas une option, n’ont pratiquement aucune chance de survie à long terme. L’immunothérapie a sans aucun doute révolutionné le traitement du cancer au cours des années précédentes. Cependant, les résultats des essais d’immunothérapie pour le carcinome corticosurrénalien ont été modestes, probablement à cause de l’hyperactivité endrocrine trouvée dans 50 à 60% des carcinome corticosurrénalien qui induit une immunosuppression. Des approches alternatives visant à augmenter l’efficacité des immunothérapies doivent donc être envisagées. Une option c’est de lever cette immunosuppression en modulant l’activité endocrine, plus spécifiquement en inhibant les glucocorticoïdes, afin de pouvoir favoriser l’activité anti-tumorale de différents acteurs du système immunitaire, notament les lymphocytes T et les macrophages. En utilisant un modèle de souris génétiquement modifiée, reproduisant des altérations génétiques identifiées chez les patients poteurs de carcinome corticosurrénalien, nous allons donc évaluer le potentiel thérapeutique de l’inhibition des glucocorticoïdes sur des carcinomes corticosurrénaliens avancés, seule ou en co-thérapie avec les différentes immunothérapies afin de stimuler l’activation des différents acteurs anti-tumoraux du système immunitaire et augmenter l’efficacité du traitement. De même, l’échec des immunothérapies peut s’associer à la présence de macrophages pro-tumoraux, qui vont eux aussi induire une immunosuppression. Ainsi, ce projet vise aussi à évaluer l’impact de la déplétion des macrophages pro-tumoraux sur le système immunitaire et la progression tumorale, afin d’évaluer la possibilité de la combiner avec des immunothérapies.

La réalisation de ce projet nous permettra de démontrer le potentiel thérapeutique de l’inhibition des glucocorticoïdes ou de la déplétion des macrophages pro-tumoraux dans un modèle murin de carcinome corticosurrénalien avancé, avec l’objectif d’améliorer le pronostic du carcinome corticosurrénalien.

Les souris seront soumises aux interventions suivantes : – – Technique d’administration de médicaments guidée par micropipette (MDA) : cette technique ne nécessite pas d’anesthésie préalable. 192 souris (mâles et femelles confondues, âgés de 4 mois), seront gavées au quotidien pendant 2 mois avec des inhibiteurs de glucocorticoïdes ou le solvant correspondant. Le geste sera réalisé une fois par jour et ne durera que quelques secondes. – Injections intrapéritoneales : cette technique ne nécessite pas d’anesthésie préalable. 144 souris (mâles et femelles confondues, âgées de 4 mois), seront injectées deux jours par semaine pendant 2 mois avec des anticorps communément utilisés en immunothérapie, soit seuls (48 souris) , soit en combinaison avec l’inhibition des glucocorticoïdes (réalisée par gavage, 96 souris). 32 souris (mâles et femelles confondues, âgées de 4 mois), seront injectées une fois par semaine pendant 2 mois avec un anticorps neutralisant ou son contrôle pour éliminer les macrophages pro-tumoraux. Le geste sera réalisé une fois par jour et ne durera que quelques secondes. – Alimentation supplementée avec ou sans inhibiteur des macrophages : 32 souris, mâles et femelles confondues, âgées de 4 mois, seront nourries pendant 2 mois avec de la nourriture standard ou formulée avec l’inhibiteur de macrophages. – Échographie : realisée sous anesthésie gazeuse à l’isoflurane, 304 souris de 4 mois, mâles et femelles confondus, seront rasées sur les flancs et la taille de la tumeur sera mesurée à l’aide d’un échographe. Ce geste sera réalisé 4 fois par souris : une fois au début du traitement, une fois après un mois de traitement, et puis à 72 et 48h avant la mise à mort de la souris, et ne durera que 30 minutes à chaque fois.

L’administration de traitements par MDA (Administration de médicaments guidée par micropipette) est une technique de courte durée qui requiert seulement la contention des animaux. De même, les injections intrapéritoneales requierent seulement une brève contention des animaux (technique de courte durée). Pour cela, ces techniques réalisées de façon isolée n’induisent qu’un stress léger. Cependant, vu que les procédures décrites dans cette demande impliquent la répétition des MDAs tous les jours et des injections péritonéales plusieurs fois pas semaine pendant plusieurs semaines, ceci peut conduire à l’apparition d’un stress modéré et une douleur de faible intensité. Finalement, le modèle murin de CCS avancé (les souris dKO) présente un développement tumoral et éventuellement des métastases. Cependant, on n’attend pas de nuissances associés au dévelopement tumoral, puisque tous les animaux seront mis à mort avant que le développement tumoral n’induise une gêne.

Tous les animaux ayant subi la procédure seront mis à mort à la fin de l’expérience afin de réaliser les prélèvements nécessaires à la réalisation de différentes analyses ciblant le potentiel de l’inhibition des glucococorticoîdes ou l’élimination des macrophages pro-tumoraux comme nouvelles approches térapeutiques dans le traitement de corticosurrénalomes métastatiques.

Les rongeurs sont les animaux couramment utilisés comme modèles de pathologies humaines, y compris dans le domaine de l’oncologie. Il existe en effet de nombreux modèles murins tumoraux mimant les cancers humains, incluant les corticosurrénalomes. La connaissance approfondie du génome et de l’expression des gènes chez la souris, ainsi que l’existence de nombreux animaux transgéniques en font un modèle de choix. Afin d’évaluer le potentiel de l’inhibition de glucocorticoïdes et de l’élimination des macrophages pro-tumoraux, en combinaison avec des immunothérapies, comme nouvelles approches thérapeutiques pour les carcinomes corticosurrénaliens métastatiques, nous utiliserons un modèle murin tumoral à 4 mois, moment où les premiers signes de malignité ont été détectés.