Exploration métabolique périphérique et centrale dans l’insulinorésistance associée à la dépression

La dépression est un problème majeur de santé publique, associé à un risque accru de maladies cardiovasculaires, métaboliques et à une mortalité élevée. La résistance à l’insuline semble jouer un rôle clé dans ces comorbidités, et elle pourrait aussi moduler la réponse aux traitements antidépresseurs. Les mécanismes liant dépression, insulinorésistance et neuroinflammation restent mal compris. Nous avons développé un modèle murin combinant symptômes dépressifs et insulinorésistance sans obésité, basé sur le stress chronique léger imprévisible ppliqué pendant six semaines. Ce modèle induit un état dépressif chez les deux sexes, mais seules les femelles présentent une insulinorésistance et une hyperinsulinémie. Le projet proposé vise donc à (1) évaluer l’effet de traitements antidiabétiques et insulino-sensibilisateurs sur les paramètres métaboliques et le comportement dépressif, et (2) étudier les mécanismes reliant insulinorésistance, neuroinflammation et dépression chez les souris femelles.

La dépression majeure est associée à une morbidité élevée, un handicap psychique et une mortalité accrue, incluant les événements cardiovasculaires liés à des altérations cardiométaboliques, notamment la résistance à l’insuline. Les mécanismes physiopathologiques liant dépression et insulinorésistance restent mal connus, limitant le développement de biomarqueurs et de stratégies thérapeutiques ciblées. L’étude des interactions entre dépression, insulinorésistance et régulation métabolique dans un modèle murin permettra de mieux comprendre ces mécanismes. L’approche pharmacologique combinera plusieurs stratégies actuellement utilisées en clinique ou en phase de développement. Ces interventions visent à améliorer la sensibilité à l’insuline, à moduler le risque cardiométabolique et à influencer des processus biologiques liés à la dépression, comme l’inflammation et la signalisation neuro-métabolique. Leur évaluation intégrée dans un même modèle permettra de caractériser les liens mécanistiques entre dysfonction métabolique et comportements dépressifs, et d’identifier des pistes thérapeutiques agissant sur les dimensions psychiatriques et cardiométaboliques de la maladie.

Pour chaque test de glycémie, une petite incision à la veine caudale sera réalisée après avoir appliqué un anesthésique local et la quantité de sang total prélevée à un moment donné sera d’environ de 2 à 2,5 μL afin de pouvoir réaliser une mesure à l’aide du glucomètre. Ce type de prélèvement durera 3-4 secondes et aura lieu 14 fois par animal (2 x 7 prélèvements à 5 jours d’intervalle). Pour ces tests faisant intervenir une mesure de glycémie, un isolement de 6h préalable sera nécessaire pour effectuer un jeun. Le test en lui-même dure 2h, l’isolement total sera de 8h. Pour les tests comportementaux, ceux-ci sont indispensablesindispensable afin de pouvoir évaluer l’induction du syndrome dépressif. Aucun prélèvement ne sera effectué, la nuisance principale de ces tests étant l’isolement (30 minutes à 2h en fonction du test). Lors des traitements pharmacologiques quotidiens, une injection de 200 µl pour une durée maximum de 5 secondes sera effectuée.

Le présent travail a pour base l’induction d’une symptomatologie dépressive, à travers des stress répétés, d’intensité légère, de survenue aléatoire pour les animaux. Maintenant que nous maîtrisons le modèle nous sommes susceptibles d’observer : une perte d’envie une diminution de l’appétit une baisse d’énergie une apathie Dans le même sens, il subsiste un risque rare de déshydratation et de perte pondérale (moins de 10% de la masse initiale).

Les animaux sont mis à mort à la fin de la procédure afin de procéder aux analyses post-mortem et déterminer les mécanismes d’actions mis en jeux.

L’étude d’une pathologie a pour but d’en comprendre les mécanismes afin d’établir des stratégies thérapeutiques applicables à l’espèce humaine. Dans ce sens, dans le cadre de la recherche fondamentale, il paraît déterminant de choisir un modèle animal dont la physiologie et la physiopathologie sont le plus proche possible de celles de l’Homme. C’est le cas pour la souris, qui sur le plan neurobiologique et métabolique, présente de multiples similarités avec de l’Homme. De plus, cette espèce animale fait partie des espèces les plus étudiées dans la littérature scientifique, notamment en ce qui concerne les maladies mentales (dont la dépression et la schizophrénie), ce qui diminue le risque de duplication inutile de travaux et veille à réduire au mieux le nombre d’animaux utilisés. L’induction de la symptomatologie dépressive par stress chronique léger imprédictible sera réalisée chez des souris de douze semaines. Ce stade correspond à des souris jeunes adultes et est idéal pour induire tout type de conditionnement chez la souris puisque d’après la littérature, ce type d’expérimentation montre son efficacité maximale chez des animaux âgés de 12 à 24 semaines. Considérant une durée de stress de six semaines, suivie de trois semaines de traitement pharmacologique, les souris seront âgées de 20 semaines à la fin de la procédure. Les tests comportementaux inhérents à la vérification de la validité du modèle seront réalisés dans les trois semaines après chez toutes les souris, et les prélèvements finaux à 23 semaines de vie.