Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2026-06-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-547866)
Jusqu’à deux chirurgies cérébrales de quatre heures et des séances répétées d’IRM et de TEP sous anesthésie générale sur un an: 60 macaques à longue queue vont être utilisés dans des procédures d’un niveau de souffrance modéré, tous tués à l’issue. Des protéines pathologiques humaines sont injectées dans leur cerveau pour y reproduire une maladie de Parkinson ou d’Alzheimer et suivre l’apparition de troubles moteurs et cognitifs. Le porteur juge le primate « indispensable » au motif que les rongeurs ne reproduisent pas les symptômes cognitifs. Tous les cerveaux sont prélevés après la mise à mort pour analyse.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer ou la paralysie supranucléaire progressive se caractérisent par l’accumulation progressive d’agrégats protéiques spécifiques dans le cerveau. Avec l’évolution de la maladie et le vieillissement cellulaire, ces agrégats deviennent toxiques, entraînant la mort des neurones et l’apparition de symptômes moteurs et cognitifs. Il est donc essentiel de comprendre le rôle de ces agrégats dans le développement des déficits, d’évaluer leur impact fonctionnel et d’explorer des stratégies thérapeutiques visant à favoriser leur élimination, telles que les immunothérapies. Les modèles animaux classiques, notamment les rongeurs, permettent de reproduire certaines lésions mais ne reflètent pas pleinement les symptômes, en particulier cognitifs. Cette limite pourrait s’expliquer par les différences anatomiques entre le cerveau humain et celui des rongeurs. Ainsi, l’utilisation d’un modèle animal phylogénétiquement proche de l’Homme apparaît indispensable pour étudier les conséquences fonctionnelles de l’accumulation de protéines pathologiques. Des travaux récents montrant le caractère « infectieux » de certaines protéines ont ouvert la voie au développement de modèles chez le primate non humain. Ces modèles animaux permettent de reproduire les mécanismes d’agrégation protéique et d’induire des troubles moteurs et cognitifs similaires à ceux observés chez les patients même à des stades précoces de la maladie. Ils offrent également la possibilité d’un suivi longitudinal (au cours du temps) des lésions et du comportement grâce à des techniques d’imagerie non invasives directement applicables à l’Homme telles que l’IRM, les examens ophtalmologiques et la tomographie par émission de positons (TEP). L’objectif du projet est double: développer des modèles de maladies neurodégénératives chez le primate non humain par différentes approches (surexpression de protéines pathologiques humaines ou de protéines de synthèse), et suivre in vivo l’évolution des agrégats protéiques en lien avec l’apparition et la progression des déficits moteurs et cognitifs.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Ce projet va permettre de développer de nouveaux modèles animaux plus robustes et pertinents d’un point de vue biologique des principales maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer ou la Paralysie Supranucléaire Progressive. L’utilisation de méthodes non-invasives similaires à celles utilisées dans les hôpitaux va permettre une meilleure application à l’Homme. Sur le long terme, ces nouveaux modèles animaux permettront de valider des thérapies innovantes ou des biomarqueurs diagnostiques ciblant ces maladies neurodégénératives.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Les animaux seront anesthésiés pour inoculer des protéines mutées synthétisées in silico ou isolées et amplifiées à partir de cerveaux de patient. . Un maximum de deux chirurgies de 4h maximum espacées de 6 mois sont prévues. Les animaux seront ensuite réévalués à 6 mois et 12 mois post injection. Les animaux seront évalues de la façon suivante à 3 temps espacés de 6 mois : – Comportement moteur spontané sans restriction alimentaire ou hydrique (1h/j/4j à 4 temps différents maximum). – Comportement cognitif sur écran tactile avec renforcement positif et sans restriction alimentaire ou hydrique (1h/j/4j à 4 temps différents maximum). – Imagerie IRM sous anesthésie générale pendant 1 à 3 heures maximum par session avec un minimum de 1 session et un maximum de 3 sessions espacées d’au moins une semaine par temps et un maximum de 4 temps. – Imagerie TEP sous anesthésie générale durant 2 à 4 heures maximum par session avec un maximum de 3 sessions espacées d’une ou deux semaines (voir renouvelée une fois à 6 mois) en fonction de la nécessité de réaliser des prélèvements sanguins (tous les traceurs TEP ne demande pas des prélèvements de sang pour l’interprétation des résultats). Un maximum de 3 temps 12 mois. – Imagerie ophtalmique sous anesthésie générale durant 1 à 3 heures maximum par session avec un maximum de 3 sessions espacées d’au moins une semaine et un maximum de 3 temps sur 12 mois. – Un prélèvement sanguin et de LCR sous anesthésie (15min).. Ces prélèvements sont couplés à l’un des examens d’imagerie pour réduire le nombre total d’anesthésies.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
L’administration de vecteurs viraux ou des protéines entraine une douleur locale, de courte durée et légère. La délivrance de ces composés dans le cerveau entraine une douleur locale due à l’ouverture de la peau et la rétraction du muscle. Les anesthésies, qu’elles soient de courte durée ou plus longues, génèrent un risque d’hypothermie (stress thermique) si la température n’est pas contrôlée. De plus, la mise à jeun la nuit qui précède l’anesthésie et la manipulation des primates avant anesthésie pourraient induire un stress jusqu’à leur réveil, nourrissage et remise en groupe social. Les anesthésies de longue durée nécessitent la pose d’un cathéter veineux pour maintenir une anesthésie en continue et une intubation ce qui entraine une douleur locale, légère, et de courte durée. Pour les chirurgies et les examens d’imagerie, la nécessité d’immobilisation peut entrainer une nuisance locale transitoire au niveau du canal auditif jusqu’au retrait du cadre. Le maintien de l’œil ouvert lors des examens ophtalmologiques peut entrainer une douleur locale transitoire. Les anesthésies répétées peuvent induire une perte de poids, raison pour laquelle un suivi du poids sera réalisé tous les mois pendant toute la durée de l’expérience.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Tous les animaux du projet seront euthanasiés à la fin du projet afin de pouvoir prélever leurs cerveaux. Des analyses histopathologiques et biochimiques seront réalisées afin de caractériser l’expression des protéines aberrantes dans les différentes régions du cerveau, ainsi que l’inflammation, afin de valider les résultats obtenus in vivo.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Pour ce projet, le recours à l’animal est nécessaire, car aucun milieu de culture, organoïdes ou système synthétique, ne permet aujourd’hui de reproduire la complexité architecturale et fonctionnelle du système nerveux au point de prédire la cinétique d’accumulation des protéines anormales et leur impact fonctionnel. Par ailleurs, la réaction du système immunitaire suite à la surexpression d’une protéine doit aussi être évaluée dans un modèle animal proche de l’Homme pour augmenter sa valeur prédictive en termes de sureté et absence d’effets adverses.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Une veille de la littérature est faite pour éviter de refaire des expériences déjà publiées. Le nombre d’animaux prévu dans ce projet a été réduit au minimum afin de pouvoir exploiter correctement les résultats. Un calcul statistique de puissance a été réalisé afin de dimensionner les groupes expérimentaux. De plus, le suivi longitudinal chez le même individu par des méthodes d’évaluation fonctionnelle non-invasives (imagerie et comportement) permet de réduire le nombre d’animaux en évitant l’euthanasie pour une confirmation histologique à différents temps, et sans compromettre la possibilité d’observer un effet pathologique significatif.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
Afin de minimiser le stress et l’angoisse des animaux d’élevage importés pour des utilisations scientifiques, les primates seront acclimatés pendant au moins un mois en dehors de la quarantaine et avant la date de début du protocole. Le protocole d’anesthésie pour la réalisation des études comporte des analgésiques pour minimiser l’inconfort. La surveillance rapprochée suite aux anesthésies et plus particulièrement après les chirurgies à l’aide d’une grille d’évaluation péri-opératoire, l’évaluation du comportement moteur tous les 6 mois à l’aide d’une grille adaptée au modèle , le suivi régulier du poids, l’interaction avec la Structure chargée du Bien Être des Animaux (SBEA) et la mise en place de points limites clairs permettent de limiter les nuisances liées aux interventions. De plus, le nombre d’interventions ainsi que leur durée sont réduits au maximum. L’interaction positive au quotidien avec les personnels impliqués dans l’étude constitue aussi une forme d’enrichissement.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Le macaque adulte est retenu comme modèle d’étude sur les critères suivants : – il n’est pas possible de reproduire tous les signes pathologiques des maladies neurodégénératives dans les modèles cellulaires/organoïdes ou les modèles rongeurs, et par conséquent, il est difficile de prédire l’effet d’une thérapie chez l’Homme. – il permet d’intégrer des méthodes d’évaluation fonctionnelle, telles que l’imagerie, le comportement et les signes cliniques, qui peuvent être directement extrapolés à l’Homme dans une démarche translationnelle et utilisant des équipements d’imagerie et de tests comportementaux identiques ou similaires à ceux utilisés en clinique. – sa ressemblance anatomique et fonctionnelle du cerveau par rapport à l’Homme. La taille et la structure du cerveau permettent des analyses anatomiques et fonctionnelles strictement comparables à celles réalisées dans les mêmes conditions que chez les patients. Les animaux seront adultes (6 ans ou plus) pour mieux mimer le stade auquel les maladies neurodégénératives donnent lieu à des signes cliniques et pour éviter toute plasticité cérébrale présente chez les jeunes individus.