Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 11/08/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-981179)
Amputés d’une partie du foie sous anesthésie générale, jusqu’à deux fois, puis soumis à jusqu’à cinq prélèvements sanguins en vingt-quatre heures et à deux jeûnes de vingt heures, 1 070 rats vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, tous mis à mort pour mesurer la régénération du foie et prélever organes et fluides. Certains sont hébergés seuls jusqu’à dix jours après la chirurgie, deux fois au plus. L’objet est de tester des candidats médicaments censés améliorer la récupération du foie après une ablation chez l’être humain. La liste des atteintes déclarées s’arrête pourtant au « stress mineur », à une douleur « équivalente à la piqure d’une aiguille » et à une douleur postopératoire qualifiée de modérée, sans qu’aucune souffrance sévère y soit décrite.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Ce projet vise à évaluer l’efficacité de candidats médicaments destinés à améliorer la réponse du foie après une lésion aiguë. Chez l’homme, ce type de lésion peut survenir notamment lors d’une atteinte d’origine médicamenteuse ou après une chirurgie du foie, comme une hépatectomie partielle (= HP, ablation d’une partie du foie), traitement de référence dans le cancer du foie. Ces situations peuvent conduire à une insuffisance hépatique lorsque la quantité de foie restante devient insuffisante pour assurer une fonction normale. Il est donc nécessaire d’identifier des traitements capables de favoriser la régénération du tissu hépatique, de soutenir la récupération des fonctions du foie et de limiter les conséquences générales liées à cette perte transitoire d’activité. L’évaluation sera réalisée chez le rat, espèce couramment utilisée pour l’étude de la régénération hépatique. La lésion sera induite par une hépatectomie partielle, correspondant au retrait chirurgical d’une proportion définie du foie (un ou plusieurs lobes), sous anesthésie générale et avec une prise en charge analgésique adaptée. Selon les objectifs expérimentaux, les candidats médicaments pourront être administrés avant, pendant ou après la chirurgie, afin d’évaluer leur effet sur la régénération hépatique, la fonction du foie, la prise en charge chirurgicale et l’état général de l’animal. Les animaux seront suivis à différents temps après l’intervention afin de mesurer la régénération du foie et les effets des traitements testés. Le recours à l’animal est nécessaire car la régénération hépatique dépend d’interactions complexes entre le foie, la circulation sanguine, le système immunitaire, le métabolisme et d’autres organes. Ces mécanismes ne peuvent pas être reproduits de façon complète par des modèles in vitro ou in silico. Les résultats obtenus contribueront au développement de nouvelles approches thérapeutiques visant à améliorer la récupération après une atteinte aiguë du foie ou après une chirurgie hépatique
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Le bénéfice attendu de ce projet est l’amélioration de la connaissance des effets de candidats médicaments sur la réponse à une lésion hépatique aiguë. À court terme, ce projet permettra de générer des données précliniques robustes sur la capacité de ces composés soit à stimuler la régénération hépatique après une atteinte aiguë, soit à compenser certaines conséquences secondaires liées à l’altération de la fonction hépatique, soit à aider dans les chirurgies d’hépatectomie partielle chez l’homme. À plus long terme, les données obtenues pourront contribuer au développement de nouvelles approches thérapeutiques visant à favoriser la récupération hépatique après lésion aiguë et à réduire les conséquences secondaires d’une défaillance hépatique aiguë chez l’homme. Le projet contribuera également à l’amélioration des connaissances scientifiques sur les modèles expérimentaux de lésion hépatique aiguë chez le rongeur et sur leur prise en charge.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les rats de ce projet subiront une ablation partielle du foie par chirurgie, nécessitant une anesthésie gazeuse ou fixe (2 fois max, environ 40 min/chirurgie) et des soins post opératoires impliquant des administrations de médicaments (max 4 administrations/ 24h, durée max 2 min, sur une période de 3 jours max). Ils subiront des administrations de candidats médicaments (max 2 administrations /24h, durée max 2 min, sur une période de 28 jours max) et des prélèvements sanguins (maximum 5 prélèvements /24h, durée : moins de 30 sec/prélèvement). Les administrations ou prélèvements de sang pourront nécessiter une anesthésie gazeuse (1 à 4 fois max, environ 10 min/prélèvement ; 1h max pour administration). Le nombre total d’anesthésie (chirurgie + prélèvement de sang et/ou administration) ne pourra excéder 5. Ils pourront être mis à jeun, avec jusqu’ à 2 mises à jeun maximum (durée maximum de la mise à jeun de 20h), et un minimum de 72h d’intervalle entre 2 mises à jeun. Ils pourront être hébergés individuellement après la chirurgie si besoin (maximum deux fois, avec une durée maximale de 10 jours pour chaque période d’hébergement individuel).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’administration des candidats médicaments ou de référence pourra entrainer un stress mineur de courte durée et une douleur équivalente à la piqure d’une aiguille. Lors des prélèvements, les animaux pourront aussi subir une douleur légère et brève liée à la piqûre avec une aiguille. Dans le cas des anesthésies pour la chirurgie ou un prélèvement/une administration, celle-ci peut induire un stress à l’endormissement. De plus, les animaux de ce projet pourront subir un stress lié à la privation de nourriture la veille de l’administration du composé d’intérêt, et un stress mineur lors de d’hébergement individuel post chirurgie. De par le modèle, ils subiront après la chirurgie une douleur modérée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Euthanasie des animaux pour mesurer le ratio de régénération hépatique/ réaliser des prélèvements d’organe/ fluides corporels terminaux / suite aux effets indésirables provoqués par le(s) produit(s).
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ce projet nécessite l’utilisation d’un modèle animal, car la régénération du foie après une hépatectomie partielle est un processus complexe qui ne peut pas être reproduit entièrement par des méthodes alternatives. Des modèles réalisés en laboratoire, comme les cultures 3D de cellules hépatiques ou les organoïdes, peuvent être utiles en amont pour étudier certains mécanismes. Cependant, ils ne permettent pas de reproduire l’ensemble des interactions observées dans un organisme vivant. Après une résection du foie, la régénération hépatique dépend non seulement des cellules hépatiques restantes, mais aussi de la pression de la circulation sanguine, de la matrice extra cellulaire, du système immunitaire, du métabolisme, de l’organisation du tissu hépatique et des échanges avec d’autres organes (intestins, poumons, rate, reins, système nerveux central). Ces interactions sont indispensables pour évaluer correctement l’efficacité, la tolérance et les effets biologiques globaux des candidats médicaments. À ce jour, aucun modèle in vitro ou in silico ne permet de remplacer complètement l’étude chez l’animal pour ce type de projet.
2. Réduction
Un nombre minimal et suffisant d’animaux par groupe est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences et d’effectuer des analyses statistiques (n=6-10 par groupe). L’effectif sera fondé sur les données de la littérature pour ce type de modèle, puis adapté au plus juste. Il sera raffiné pour chaque étude en fonction de l’objectif expérimental, du nombre de groupes, de la variabilité attendue du modèle et de l’acte de chirurgie, du type d’HP, du critère principal d’évaluation et de l’effet biologique minimal jugé pertinent.
3. Raffinement
Le raffinement sera assuré par – Mise à jeun limitée à la durée minimale nécessaire, sans cumul des périodes de jeûne, et respectant un intervalle minimal entre deux mises à jeun afin d’éviter tout effet indésirable et stress supplémentaire pour l’animal. Une supplémentation en glucose sera ajoutée dans l’eau du biberon. – Un protocole anesthésique et analgésique adapté aux procédures chirurgicales et à la période post-opératoire. – Après la chirurgie, un suivi clinique quotidien (grille de scoring, poids, observation clinique, surveillance de la cicatrisation) permettant une adaptation rapide des soins. Un soutien nutritionnel (alimentaire et hydrique) sera mis en place. – Un hébergement individuel sera assuré en post-opératoire afin de favoriser la récupération et la cicatrisation. L’animal restera en contact olfactif, auditif et visuel avec ses congénères (cages transparentes et ouvertes). En plus de l’enrichissement classique, un sur-enrichissement sera spécifiquement mis en place (lanières de papier Kraft pour accentuer son besoin de cachette). – Les prélèvements sanguins et tissulaires seront réalisés selon la méthode la moins invasive compatible avec les exigences scientifiques, et optimisés afin de réduire le nombre d’animaux nécessaires. Des points limites définis permettront le recours à un traitement adapté ou à l’euthanasie si nécessaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le rat est l’espèce la plus utilisée pour le modèle d’HP en raison de son anatomie hépatique en lobes bien individualisés, permettant une chirurgie simple, standardisée et reproductible avec une bonne réussite. Sa taille facilite les gestes chirurgicaux et le suivi post-opératoire. Ce modèle étant largement décrit dans la littérature, il permet également une comparaison fiable des résultats expérimentaux. Animaux adultes ou jeunes adultes (au moins 7 semaines). Ce projet n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement. Le choix d’animaux adultes ou jeunes adultes est justifié par la nécessité d’un foie d’une taille suffisante pour assurer la bonne faisabilité de la chirurgie.