Etude de l’inflammation et de la régulation par les glucocorticoïdes et leurs récepteurs dans les maladies neurodégénératives

Notre intérêt de recherche se focalise sur les actions des glucocorticoïdes et leur récepteur, le récepteur aux glucocorticoïdes, dans l’inflammation chronique qui caractérise la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer. De plus nous étudions le rôle des médiateurs de l’inflammation dans les processus neurodégénératifs qui induisent des anomalies comportementales et cognitives. Les objectifs de ce projet sont de comprendre : a) comment les glucocorticoïdes et leur récepteur GR, par leurs actions sur les cellules immunocompétentes (par exemple les cellules gliales dans le cerveau) et dans les neurones régulent la pathogenèse des maladies neurodégénératives b) les actions des récepteurs aux glucocorticoïdes dans le stress chronique pouvant déclencher des processus neurodégénératifs c) le rôle des molécules inflammatoires dans les anomalies comportementales et cognitives liées à ces maladies.

Les mécanismes par lesquels le stress, l’inflammation, les glucocorticoïdes et le récepteur aux glucocorticoïde modifient le comportement, l’humeur et la cognition chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou de la maladie de Parkinson ne sont pas connus. De plus en plus d’études menées chez ces patients montrent un rôle important du stress environnemental ainsi que du système immunitaire. Nos travaux vont apporter une meilleure compréhension de ce sujet et approfondir nos connaissances sur la pathologie de la maladie d’Alzheimer ou de la maladie de Parkinson. Nos travaux d’analyses moléculaire et cellulaire ainsi que de l’expression des gènes chez nos modèles murins identifieront des facteurs et des processus qui permettront de réaliser ensuite des études chez des patients de la maladie d’Alzheimer ou de la maladie de Parkinson.

(1) Injections sur souris vigiles, durée=environ 1 minute/souris. Au maximum 2x par jour pendant 5 jours (2) Prélèvement de sang sur souris vigiles (10-20 microlitres) x4 (dans un intervalle de 3h), durée 1-2 minutes par prélèvement (3) Tests comportementaux sur souris vigiles pouvant entrainer une diminution de la prise de nourriture, durée 3 semaines (4) Hébergement en cage individuelle, durée10 jours (5) Certaines souris seront soumises à un choc : durée 2 secondes x3. (6) Procédure chirurgicale avec réveil: injections d’anesthésie et d’analgésie préopératoire, durée de la procédure : environ 30 minutes par souris ; traitements anti-inflammatoire/analgésique post-opératoire-durée 1-3 jours (7) Protocoles de stress (chronique ou aigu), durée 10-15 minutes à 3 h selon le stress. (8) Procédure chirurgicale et sans réveil –injections de l’analgésie suivi par l’anesthésie profonde – durée 20 minutes.

(1) L’incision dans la queue pour les prises de sang peut entrainer une douleur si elle ne cicatrise pas correctement. (2) Les souris qui seront hébergées individuellement pendant les tests de comportement pourront montrer a) une perte du poids (5-10%) et/ou une diminution du toilettage et/ou une diminution de la locomotion. (3) Douleur possible durant la chirurgie sans réveil. (4) Risque d’hypothermie ou d’arrêt cardio-respiratoire suite à l’anesthésie, douleur et affaiblissement post-opératoire possible, risque d’infection ou inflammation autour des zones de suture après les procédures chirurgicales. (5) Effets possibles du protocole de stress: anxiété, dépression, diminution du toilettage et de la prise du poids, diminution des interactions avec les congénères. (6) Les souris mâles logées dans la même cage peuvent parfois se battre et être blessées. (7) Pendant les injections, les souris peuvent avoir « peur » ce qui se manifeste par des vocalisations, des émissions d’urine et une défécation. (8) Les souris sont limitées dans leurs mouvements pendant le stress de contention aigu. (9) Durant le stress de défaite sociale, la souris « agresseur » peut blesser la souris soumise à ce stress (10) L’étude de la mémoire à la peur peut entrainer une douleur.

Les souris seront euthanasiées, les tissus prélevés pour les analyses biochimique et immunohistochimiques (analyse de la pathologie, de l’inflammation, changements dans chaque type de cellule) et pour les études moléculaires et génomiques.

Les caractéristiques morphologiques et physiologiques des souris sont largement documentées. La souris possède un éventail génétique vaste, une reproductibilité fiable et rapide, ce qui constitue un atout pour développer efficacement notre projet. Dans ce projet, l’étude d’animaux est indispensable puisque nous explorerons les altérations physiopathologiques dans le cerveau et le système immunitaire périphérique ainsi que le rôle du stress. Les mécanismes qui sous-tendent le contrôle du comportement par le système nerveux central ne peuvent pas être abordés uniquement par des études à l’échelle cellulaire ou subcellulaire. Nous utilisons des souris adultes dont le cerveau est totalement développé pour étudier le rôle du stress dans le contexte de maladies neurodégénératives qui se développent à l’âge adulte chez l’homme. Nous utilisons aussi des animaux au stade périnatal car un stress précoce dans la vie de l’individu a des répercussions une fois adulte, et en particulier, affecte sa réponse au stress. Les procédures d’expérimentation animale décrites ici sont donc essentielles pour mieux comprendre la signification des évènements moléculaires causés par le stress sur des circuits neuronaux intacts. La nature expérimentale de notre recherche requiert donc l’utilisation de modèles animaux. Nos études sur le rôle du stress dans les maladies neurodégénératives seraient importantes non seulement pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques mais donnera de nouvelles pistes thérapeutiques.