Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 06/06/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-016798)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif de ce projet est de prouver la capacité de ciblage des comprimés développés. Ces comprimés présentent à la fois la capacité d’être adhérent à la paroi de l’intestion mais ils sont également sensible au pH, leur permettant ainsi de venir adhérer sur la paroi d’une zone précise et prédéfinie du système digestif. Les applications de ces comprimés sont nombreuses. Ils sont notamment pertinents pour venir cibler les maladies du tube digestif, en proposant une action locale ; mais ils peuvent également présenter un intérêt pour améliorer l’absorption de principes actifs à fenêtre d’absorption étroite. Différents tests in vitro et ex vivo ont déjà été réalisés permettant de prouver les capacités de ces comprimés à adhérer aux zones d’intérêt. Afin de démontrer leur efficacité, nous souhaitons maintenant tester leur précision de ciblage in vivo.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra d’attester de la fiabilité des comprimés mucoadhésifs développés, c’est-à-dire de leur capacité à adhérer à des zones précises du système digestif. Les applications de ce type de formes pharmaceutiques sont multiples. En effet, l’adhésion aux parois intestinales peut permettre (1) le ciblage de sites spécifiques, (2) l’augmentation du temps de résidence sur un site de libération défini, (3) ou l’augmentation des interactions entre la forme pharmaceutique et les différentes muqueuses permettant l’augmentation du temps de délivrance du produit. Afin de cibler le système digestif, l’administration des médicaments doit se faire par voie orale. La voie orale est la voie généralement privilégiée pour l’administration de médicaments car elle présente de nombreux avantages. Elle permet une administration du médicament simple, sûre, efficace et garantit un meilleur respect des thérapies par les patients. De plus, elle bénéficie d’une documentation riche et a fait l’objet du développement d’outils de préformulation largement approuvés. Cependant, de nombreux facteurs limitent l’efficacité des traitements oraux, notamment le faible transfert de l’intestin au sang de certaines substances actives qui ne possèdent pas des propriétés de solubilité ou perméabilité suffisantes, le temps de vidange gastrique très court limitant l’absorption ou l’action locale de certaines substances actives au niveau gde l’estomac, ou encore la faible absorption de certaines substances actives présentant des fenêtres d’absorption intestinale étroites en raison d’un trop faible temps de résidence lié au transit gastro-intestinal. Dans ce contexte, les formes pharmaceutiques mucoadhésives peuvent être une solution pour améliorer le ciblage et le temps de résidence dans le tube digestif.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Après administration du produit testé, les chiens seront anesthésiés pour de leur passage au scanner. L’induction consiste en une injection d’anesthésiant dans le muscle, puis l’animal est intubé dès qu’il perd conscience. L’injection ne dure que quelques secondes. Il est prévu de réaliser 2 scanners de 10 minutes dans la journée donc deux anesthésies. Les animaux seront mis à jeûn (solide) la veille au soir de chaque anesthésie-administration.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’administration orale du comprimé provoque une désagrément de très courte durée. Les animaux seront mise à jeun (solide) la veille au soir de chaque anesthésie-administration. Une mise à jeun de 8H minimum est nécessaire pour éviter tout risque de fausse déglutition lors des anesthésies. De plus, l’estomac des animaux doit être vide afin d’éviter toute intéraction avec le bol alimentaire qui pourrait géner l’adhésion du comprimé, cela nécessite une mise à jeun de 4H, soit le temps de la vidange gastrique chez le chien. La mise à jeun sera maintenu entre les deux scanners puisque que ceux-ci ne sont espacés que de 4H. La durée totale entre le début de la mise à jeun et la reprise de l’alimentation sera de 20H. Les autres nuisances dûes au projet seront, l’administration du comprimé par gavage (très rapide), à l’induction de l’anesthésie (très rapide) avant chaque scanner. Ces nuisances seront subies à deux reprises pour chaque essai à 8 jours d’intervalles. . Le sulfate de baryum, ajouté à la formulation en tant qu’agent radio-opaque, est également une substance considérée comme sûre et les risques d’effets indésirables sont limités. Certains troubles gastro-intestinaux peuvent cependant parfois être observés comme une légère constipation ou de faibles douleurs abdominales si le chien rencontre des difficultés à éliminer la substance.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Le projet étant peu invasif et ne nécéssitant pas d’euthanasie, les chiens pouront être réutilisés pour un autre projet
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Différents tests in vitro et ex vivo ont déjà été réalisés permettant de prouver les capacités mucoadhésives de ces comprimés sur les zones d’intérêt. Afin de démontrer leur efficacité, nous souhaitons maintenant tester leur précision de ciblage in vivo. De ce fait, les formulations développées doivent être administrées selon la voie d’administration chez l’Homme, et ce sur des modèles animaux présentant des caractéristiques physiologiques au plus proches del’homme, tel que le Chien.
2. Réduction
Nous utiliserons au maximum 6 chiens pour ce projet. Ce nombre est jugé suffisant pour obtenir des données exploitable. Un essai correspond à l’administration des deux formulations à 8 jours d’intervalle sur 3 chiens. Il n’est pas obligatoire que les mêmes chiens soient réutilisés d’un essai à l’autre.
3. Raffinement
Les animaux seront observés quotidiennement après la mise à jeun et l’administration du comprimé. Une surveillance accrue sera mise en place de la première aneshésie jusqu’à la fin de la procédure de mise à jeun. En cas de besoin un vétérinaire sera joignable. Une pesée et un examen clinique seront réalisés chaque jour lorsqu’il y a des anesthésies puis une fois semaine pour s’assurer de la bonne clinique des animaux. Les animaux feront l’objet d’un conditionnement positif, basé sur des intéractions amicales avec les personnels en charge des soins, et l’administration de récompenses lors de différents exercices (monter sur la balance, s’immobiliser, se coucher, etc.), ceci afin de permettre des manipulations sans stress et avec un minimum de contraintes. Afin d’éviter tout stress des animaux durant l’administration des éléments d’essai, les animaux seront habitués à être manipulés sur une table d’auscultation et ils seront conditionnés à rester calmes quand le technicien doit réaliser les administrations. Tout au long (scanner) de l’intervention sous anesthésie générale, les paramètres physiologiques (fréquence cardiaque, bonne oxygenation) des animaux seront suivis.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Ce modèle présente des caractéristiques anatomiques, fonctionelles et de pH proche de l’homme. S’ajoute a ces arguments la facilité de travail avec le chien ainsi que sa résistance au jeun importante, ce qui permet de limiter les risques d’hypoglycémie. Les animaux seront des adultes ayant fini leur croissance afin d’avoir un système digestif et enzymatique mature.