Evaluation de l’efficacité thérapeutique de nanoparticules lipidiques comme vecteur de thérapie génique dans un modèle murin de Glioblastome

En France, les glioblastomes (GBM) frappent plus de 2400 personnes par an. Cette maladie touche majoritairement les adultes (45-70 ans) mais aussi les très jeunes et est classifiée par l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) comme des tumeurs très agressives. Ces tumeurs sont caractérisées par une hétérogénéité intra- et inter- tumorale très élevée, avec des zones de mort cellulaire et une prolifération microvasculaire. La prise en charge thérapeutique de ces tumeurs se résume à un traitement chimio-thérapeutique concomitant à la radiothérapie. L’exérèse chirurgicale partielle ou totale de la tumeur, lorsqu’elle est réalisable, demeure un élément déterminant de cette prise en charge et montre un effet considérable sur la survie des patients. Toutefois, malgré l’agressivité de cette stratégie thérapeutique, la survie des patients est évaluée à environ 18 mois. Ce taux de survie s’explique par les caractéristiques propres aux GBM, notamment la forte hétérogénéité des cellules neuronales responsables de l’initiation tumorale et la mise en place de mécanismes de résistance. La caractérisation moléculaire des GBM, a mis en évidence l’implication de petites molécules (acides ribonucléiques) dans le maintien de la survie cellulaire de ces cellules tumorales. Cet état de l’art, a conduit au développement de nanoparticules lipidiques qui transportent et relarguent les agents thérapeutiques directement dans la zone tumorale. Ainsi, pour la suite du projet, l’efficacité thérapeutique de ces nanoparticules sera évaluée sur un modèle de souris de glioblastome afin de déterminer la transposabilité clinique du système.

Face à l’échec des thérapies actuelles contre le GBM, le développement de nouvelles voies d’administration est devenu une priorité. Notre approche repose sur des molécules thérapeutiques innovantes dont l’efficacité dépend d’un système de délivrance sophistiqué. Les nanoparticules lipidiques utilisées ici assurent une libération contrôlée et un ciblage spécifique, palliant ainsi les limites de diffusion de ces molécules. L’administration intranasale vient renforcer cette stratégie en offrant un accès direct au compartiment cérébral, assurant une efficacité thérapeutique maximale. Ce projet propose donc une solution intégrée et novatrice, susceptible de transformer l’arsenal thérapeutique contre les tumeurs cérébrales agressives.

Les cellules tumorales seront injectées directement dans le cerveau de souris anesthésiées. La procédure est estimée à 15 min par souris. L’administration par le nez de nos nanoparticules se fera sur souris anesthésiées. On estime cette procédure à 3 min par souris. La contention, la pesée et les diverses anesthésies sont estimées à moins d’une minute par souris.

La contention des souris pour les injections des analgésiques et anesthésiant peut induire du stress chez la souris. La contention est estimée à moins d’une minute par souris. La greffe des cellules tumorales est une chirurgie qui peut induire des douleurs chez la souris. Le développement de la tumeur GBM induit le développement de symptômes neurologiques, des céphalées et une perte de poids chez la souris. L’administration intranasale répétée des nanoparticules peut induire une irritation des muqueuses nasales et est réalisée sous anesthésie générale légère.

Après chaque procédure, toutes les souris seront mises à mort pour permettre le prélèvement des tissus nécessaires à l’analyse de l’induction de la pathologie mais aussi pour évaluer l’efficacité thérapeutique de nos nanoparticules.

Le développement de thérapies à base de nanoparticules nécessite des études in vivo chez le petit animal, en complément des tests in vitro, pour évaluer leur devenir et efficacité. Les autorités imposent également ces données précliniques pour les nouveaux médicaments.. Enfin, l’utilisation des souris dépourvues de système immunitaire permet l’implantation des cellules tumorales humaines sans rejets de l’espèce. Des souris âgées entre 8 et 10 semaines seront utilisées pour toutes les procédures du projet. Nous savons que cette pathologie affecte majoritairement les adultes, c’est pourquoi nous choisissons de travailler sur des souris adultes. De plus, à ces âges, les animaux sont réceptifs à la prise de greffe.