Oncologie : modèles d’études précliniques induit par carcinogène

Le cancer est un problème de santé publique majeur et représente la deuxième cause de décès dans le monde. La complexité du microenvironnement tumoral, l’hétérogénéité moléculaire et biologique intra- et inter-tumorale, l’hétérogénéité des réponses immunitaires et métaboliques systémiques et tumorales, et la capacité des cellules souches initiatrices de cancers résistants aux médicaments à repeupler les cancers traités nécessitent des modèles prédictifs afin d’identifier de nouveaux traitements. Les modèles animaux de cancer humain et murin demeurent des éléments critiques dans la compréhension de la physiopathologie du cancer, l’identification de nouvelles cibles et de nouveaux candidats médicaments et la compréhension des mécanismes de résistance. Ce type de modèle permet d’analyser l’effet de molécules sur le microenvironnement « normal » des tumeurs mais aussi sur la formation de métastases, sachant que les métastases sont la principale cause de mortalité liée au cancer. Dès lors, ces modèles représentent un intérêt prépondérant en recherche translationnelle offrant une analyse plus prédictive de la réponse thérapeutique des substances à tester sur les différents stades de progression de tumeurs. L’objectif est de tester des candidats médicaments dans différents types de cancer (évaluation de leur efficacité et de leur potentielle toxicité).

Le projet consistera à développer des modèles de tumeur induit par des molécule chimique dites carcinogènes chez le rongeur pour les différentes indications en oncologie. Ces modèles permettront de tester l’efficacité d’anticancéreux. De plus, il permettra aussi d’évaluer l’expression de certains biomarqueurs en amont d’une étude de pharmacologie ou de générer des modèles animaux pour des procédures de test dans un autre laboratoire dans le cas de collaboration.

Les animaux seront traités par un carcinogène dans l’eau de boisson pendant plusieurs semaines (de 5 à 22 semaines). Pour l’administration de substances, les animaux seront contentionnés pendant 2 à 10 minutes avec ou sans anesthésie. En cas d’injection intracérébrale, une ouverture du plan cutané suivi d’une suture (un à trois points) sera réalisée en maximum 30 minutes. De plus, une procédure de cathétérisation de vaisseaux sanguins pourra être effectuée sous anesthésie gazeuse afin de réaliser des infusions de substances en intraveineux, procédure d’une durée de 30 minutes. Les mesures du poids des animaux (1 minute) et du volume des tumeurs (1 minute) seront réalisées jusqu’à 3 fois par semaine. Les administrations de substances pourront être réalisées jusqu’à 4 fois par jour (environ 1 minute par administration). Le cas échéant, l’imagerie sera répétée une à deux fois par semaine et durera 10 minutes incluant l’anesthésie. Les sessions de radiothérapie dureront 30 minutes et seront répétées de 1 à 7 fois par semaines sur une période de 4 semaines maximum imitant ce qui peut être réalisé chez les patients. Un test de la fonction respiratoire pourra, si pertinent, être réalisé en maximum 6 heures. Les tests comportementaux pouvant être proposés seront réalisés sur des périodes de 2 à 30 min en fonction des évaluations, incluant certaines évaluations de la douleur, de la démarche, de la locomotion ou de la force. Des prélèvements sanguins pourront être réalisés (de l’ordre de 1 à 3 minutes, 6 prélèvement maximum).

Plusieurs effets indésirables inhérents au développement tumoral pourront apparaître pendant une étude : – Une perte de poids corporel – Un comportement amorphe marqué pendant les périodes de vigilance – Une hypothermie persistante – Une distension anormale de l’abdomen pouvant être le signe d’un épanchement – Des douleurs – Des problèmes de respiration pour l’animal – Une incapacité de se nourrir ou boire L’ensemble de ces symptômes sera monitoré pendant l’étude afin d’appliquer des mesures pouvant amener à l’euthanasie de l’animal avant la fin de l’étude pour raison éthique.

Tous les animaux seront euthanasiés en fin d’étude car les animaux présentent des tumeurs cela ne permet pas un maintien des animaux en vie dans de bonnes conditions de santé.

Les rongeurs rats et souris demeurent essentiels pour étudier les tumeurs in vivo et comprendre les mécanismes moléculaires de la pathogenèse du cancer. En effet, les tumeurs présentent une accumulation de multiples aberrations génétiques qui transforment les cellules, entraînant une croissance anormale, une prolifération et des métastases des cellules. Il n’est pas possible de reproduire ces éléments in vitro car requiert un système complexe comme les modèles animaux. Dans la majeure partie des études, les animaux seront utilisés à partir de 5 semaines de développement que ce soient des rats ou des souris. En effet, il n’est pas pertinent de tester des animaux plus jeunes du fait de la très faible incidence de ce type de cancers chez l’enfant.