Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 18/02/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-052675)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La dépendance à l’alcool est caractérisée par un fort taux de rechute du fait d’un manque de thérapies suffisamment efficaces. Les substances psychédéliques représentent à l’heure actuelle une piste émergente très prometteuse pour certaines maladies psychiatriques telles que la dépression résistante à la pharmacologie classique ou les addictions. Il est actuellement connu que ces substances sont responsables d’une modification des connexions cérébrales entre structures et une modification de la forme et la densité des réseaux de neurones, assurant ainsi un meilleur transfert d’information neuronale. Cependant, il existe un manque criant d’informations sur les capacités de ces substances à corriger le fonctionnement des réseaux de neurones, notamment au niveau de l’hippocampe qui soutient la mémoire, et du noyau accumbens, impliqué dans les addictions. Dans ce contexte, notre projet est d’étudier l’activité de ces réseaux et leur structure dans l’hippocampe et le noyau accumbens chez 1) des rats adultes exposés à l’alcool de manière chronique afin de faire le bilan des effets de l’alcool et 2) sur des rats exposés à l’alcool puis traités aux psychédéliques afin de voir si les psychédéliques corrigent les effets négatifs de l’alcoolisation sur ces processus plastiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra de déterminer l’efficacité et le mode d’action structural et fonctionnel des psychédéliques sur la consommation spontanée d’alcool chez les animaux et sur les tests cognitif et émotionnel altérés par l’alcoolisation. Nous serons à même de combler d’importantes questions en suspens dans la communauté scientifique concernant les aspects qualitatif (fonctionnement et structure des réseaux de neurones, apprentissages, anxiété, consommation, système(s) de neurotransmission concerné(s), propriétés de la transmission synaptique) et quantitatif (de combien corrigeons-nous ces paramètres ?) de l’utilisation des psychédéliques dans l’addiction à l’alcool.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Dans un premier temps, tous les animaux, hébergés individuellement, réaliseront un protocole d’alcoolisation en deux étapes (durée 12 semaines) : 8 semaines de consommation volontaire d’alcool en libre choix suivis de 4 semaines d’inhalation de vapeur d’alcool. Pour vérifier l’alcoolémie des prises de sang seront réalisés pendant la période d’inhalation (3 prélèvements à 2 semaines d’intervalle). Les prélèvements seront réalisés uniquement sur ¼ des animaux (1 536) tous les rats étant hébergés dans les mêmes conditions (cages standards enrichies). A la suite de ça, les rats seront répartis dans différents groupes pour réaliser soit des études de neurochimie, de neuroanatomie, d’électrophysiologie ou de comportement. Ainsi, chaque étude comprendra 1536 animaux (50% mâles et 50 % femelles). Pour chaque étude, nous allons tester 4 agents pharmacologiques différents (soit 384 animaux pour chaque molécule). Les animaux recevront donc 4 injections aigues d’une molécule ou de son contrôle (sérum physiologique) étalées sur 48h après la dernière inhalation de vapeur. Concernant les tests comportementaux, ils sont basés sur le comportement d’exploration naturel du rat. Tous les rats de ce groupe (1536) réaliseront au maximum 5 tests sur une période de 3 semaines. Seul un test nécessite une légère restriction alimentaire pendant 3 jours afin d’augmenter la motivation des animaux. Cette restriction n’excédera pas 10% de perte par rapport au poids moyen de l’animal et sera contrôle quotidiennement pour ajuster l’apport alimentaire au besoin. Pour la procédure de neuroanatomie, les animaux subiront sous anesthésie sans réveil une perfusion cardiaque.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’hébergement individuel des animaux constitue une 1ère nuisance qui peut induire un stress lié à la séparation du groupe social et à la réduction des stimulations environnementales. Cependant, il y a maintien des contacts olfactifs, visuels et auditifs entre les animaux. De plus, la manipulation régulière de l’animal par l’expérimentateur, permet de limiter les effets. L’hébergement individuel débutera dès l’arrivée, durant le protocole à 2 biberons (8 semaines) et continuera pendant l’inhalation de vapeurs d’alcool (4 semaines). La durée totale estimée est de 12 semaines. La 2nd nuisance résulte des expositions à l’alcool pendant les 12 semaines. Les données obtenues d’expériences précédentes montrent que les effets nuisibles restent limités et transitoires, avec dans les cas les plus extrêmes, une légère diminution de la prise alimentaire et une perte de poids modérée, paramètres suivis dans le cadre du plan de surveillance du bien-être animal, et sans impact sur les muqueuses, l’air étant humidifié dans les cages d’inhalation et l’animal bénéficiant d’une fenêtre de récupération de 10h/j sans alcool. Les administrations de substances 24h après alcoolisation seront répétées 4 fois (à 12h d’intervalle) avec des nuisances limitées au moment du geste ou aux minutes qui le suivent. Le test comportemental « reversal learning », nécessite une diminution contrôlée de la prise alimentaire afin de motiver l’animal (restriction légère ; perte de poids < 10%, 1er point limite ; paramètre suivis dans le cadre du plan de surveillance du bien-être animal). La perfusion transcardiaque est faite sous anesthésie terminale sans perception consciente de la douleur. Les nuisances associées seront limitées à la phase précédant l’anesthésie i.p. (kétamine/xylazine). La dernière nuisance concerne les prélèvements sanguins veineux qui seront effectués sous anesthésie volatile générale (Isovet 5% puis 3%) à différents endroits (rétro-orbitaire, linguale et caudale). La répétition des actes expérimentaux et la sommation des différentes nuisances (hébergement individuel, alcoolisation, injections répétées, restriction alimentaire, prélèvements sanguins) justifient le classement de l’ensemble des procédures proposées dans la catégorie de sévérité « sévère », malgré le caractère léger à modéré de certaines nuisances prises individuellement.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
6144 animaux seront utilisés pour réaliser ces études. Parmis ces animaux : 4608 mis à mort pour des études post-mortem et 1536 qui pourront être replacés (avec vérifiation de la bonne santé de l’animal) ou mis à mort pour des études post-mortem
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le projet se propose d’étudier les effets d’une alcoolisation volontaire et l’efficacité d’un traitement novateur à l’aide de substances psychédéliques. Ce projet ambitionne d’investiguer ces effets du niveau moléculaire au niveau comportemental en incluant un aspect semi-intégré au niveau des réseaux de neurones fabriquant la plasticité nécessaire aux comportements évalués. De par sa construction scientifique basé sur des modèles pertinents d’alcoolisation puis de l’analyse de comportements spontanés, nécessitant des animaux vigiles, et dans le but de faire le lien fonctionnel et causal entre les deux aspects, il est impossible d’utiliser des méthodes de remplacement telle que des cultures de cellules 2D ou 3D ou des organes isolés puisque le modèle de cerveau isolé n’existe pas.
2. Réduction
Le nombre d’animaux nécessaire à une analyse statistique correcte pour chacune des expériences a été estimé sur la base de nos précédentes études utilisant les mêmes modèles de consommation d’alcool et en tenant compte de la variabilité interindividuelle observée en electrophysiologie, neuranatomie, neurochimie, et comportement. Aucun test statistique a priori n’a été utilisé pour déterminer la taille des groupes après traitement aux psychédéliques étant donné que nous ne pouvons pas anticiper la taille de l’effet des molécules que nous allons tester. Le déroulement du projet nous impose de valider un groupe contrôle par substance psychédélique testée puisque nous ne pouvons pas les tester toutes ensemble sur un même animal. Par ailleurs et par expérience, il est parfois possible d’identifier des effets significatifs et pertinents avec un nombre d’animaux inférieur à celui estimé théoriquement. C’est le cas notamment pour certaines études électrophysiologiques ou neuroanatomiques. Cette prise en compte nous permettra, lorsque cela sera possible, de réduire le nombre d’animaux par groupe par rapport à nos prévisions.
3. Raffinement
A leur arrivée, afin de réduire toutes formes de stress et de souffrance, tous les animaux seront manipulés de manière douce et répétée (5 fois /semaine, 1 fois/j) de la part du personnel engagé sur le projet afin de les habituer à la présence et odeur du manipulateur. Le personnel appliquera toutes les mesures appropriées définies dans le programme de bien-être animal, incluant la surveillance renforcée des animaux, la mise en œuvre des pratiques d’atténuation de la douleur, ainsi que l’enregistrement systématique de tout événement pouvant affecter le bien-être. Cette application garantit que les procédures expérimentales sont réalisées dans le strict respect des recommandations éthiques et réglementaires. Chaque animal aura une fiche de bien-être remplie quotidiennement (évaluation de l’état de bien-être). Si un animal est en souffrance ou présente des signes de dégradation (poil hirsute, œil qui pleure…), le personnel améliorera la santé et l’environnement immédiat de l’animal par des gestes simples et de bon sens (par exemple, réhydratation par voie orale à l’aide de pipettes, assurer un accès facilité à la nourriture en posant des croquettes sur la litière ou en humidifiant de l’aliment en poudre par une solution glucosée à 5% etc.). Le raffinement des cages consistera en une litière foisonnante pour le nid et un tube en carton pour l’abri. Les cages sont placées sur des portoirs ventilés (air humidifié) assurant des contacts visuels, auditifs et olfactifs (encore plus lors des changes par exemple) entre eux, permettant un hébergement individuel partiel. De même, lors des inhalations de vapeurs d’alcool, les animaux gardent un contact olfactif et auditif avec leurs congénères même si le contact visuel est diminué.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Afin d’étudier les effets de comportements d’addiction liés à une consommation d’alcool ainsi que les comportements associés (apprentissages, anxiété), les études seront menées chez le rat. Cette espèce, comparativement à d’autres comme la souris, présentent des résultats plus reproductibles avec des patterns de consommation idéaux (i.e., suffisamment importants) et stables pour modéliser et donc étudier la maladie. Les rats seront adultes (4 à 6 mois), ce qui permettra de travailler sur un système cérébral stable car mature, qui n’évoluera pas sur la durée des expériences.