Impact de la pré immunisation dans l’évaluation de virus oncolytiques dans des modèles murins en oncologie.

Le but du projet est d’évaluer l’impact d’une pré immunisation sur l’efficacité thérapeutique de virus oncolytiques exprimant différents gènes thérapeutiques dans des modèles murins. Nos virus oncolytiques sont produits en supprimant plusieurs gènes viraux afin de diminuer leur réplication dans les tissus sains, tout en gardant la capacité de réplication dans les tumeurs et ainsi limiter sa toxicité. Ce projet vise à évaluer la possibilité de la multi administration du candidat-médicament (virus oncolytique) afin de s’assurer qu’aucune résistance n’est observée lors des injections répétées qui pourraient être faites aux patients. Aussi la pré immunisation nous permet d’évaluer le comportement de nos virus aux anticorps neutralisants. Le projet ciblera toutes les indications de cancers à tumeurs solides pour lesquelles il y a un fort besoin médical en clinique humaine. Ces modèles sont classiquement utilisés in vitro et in vivo dans notre laboratoire et proviennent généralement de centre de ressources biologiques. Le projet se propose d’explorer dans les modèles murins les combinaisons de ces virus avec des agents de chimiothérapies standards ou d’immunothérapie utilisés en clinique humaine. Dans nos modèles alternatifs, nous avons démontré que nos virus oncolytiques avaient une meilleure efficacité que les traitements standards. Ne seront évalués chez l’animal que les virus ayant une activité antitumorale et ne présentant pas de cytotoxicité sur les modèles alternatifs. Concernant les combinaisons avec les thérapies antitumorales, ne seront évaluées chez l’animal, que les combinaisons efficaces. En conclusion, nous testerons chez l’animal uniquement les virus candidats-médicament et les combinaisons préalablement sélectionnée avec un rapport bénéfice/risque significatif. Dans le cadre de ce projet, nous évaluerons la biodistribution et l’efficacité thérapeutique avec ou sans substances à activité anti-tumorale en présence ou non de pré-immunisation. Tout au long du projet, 40 virus pourront être testés.

Les progrès scientifiques de ces dernières années sur la compréhension de la croissance tumorale ont permis d’ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans la lutte contre le cancer. La mise au point de ces nouveaux médicaments n’est possible qu’en passant par des modèles animaux adaptés pour valider les candidats les plus prometteurs issus des études alternatives cellulaires. Les bénéfices portent sur la mise au point des traitements plus efficaces contre les cancers chez l’homme. Les virus oncolytiques du fait de leur réplication spécifique dans la tumeur induisent moins d’effets secondaires que les traitements standards (chimiothérapies, …) utilisés aujourd’hui. Si une efficacité thérapeutique est observée même en présence d’une pré immunisation, cela indiquerait que nos virus sont peu sensibles aux anticorps neutralisants et pourraient en phase clinique être administrés en doses multiples aux patients avec un bénéfice thérapeutique augmenté.

Dans ce projet, les animaux seront soumis aux interventions suivantes : – Une injection de virus sur animal vigile puis implantation des cellules tumorales par injection sur animal vigile ou sous anesthésie légère puis 3 injections maximum (espacées de 30h minimum) de virus sur animal vigile puis administration d’une substance antitumorale sur animal vigile (maximum 5 fois par semaine pendant 3 semaines), un minimum de 3h est respecté entre chaque substance, – Imagerie sous une anesthésie légère, -Prélèvement de sang sur animal vigile (espacés d’une semaine minimum et jusqu’à 19 prélèvements). Chaque geste ne dure que quelques secondes, sauf l’anesthésie pour l’imagerie qui dure environ 15 minutes.

Malgré toute l’attention portée aux évaluations précédentes des études chez l’animal, nous ne pouvons pas exclure la survenue d’effets secondaires des médicaments. Ils peuvent se manifester sous la forme d’une perte de poids, des troubles gastro-intestinaux ou de troubles du comportement. Une fausse route peut être observée lors du gavage. Les injections répétées peuvent être une source de stress, de douleur pour l’animal et peuvent parfois engendrer une induration ou très rarement une ulcération au niveau des sites d’injection. Une ulcération ou nécrose des tumeurs sur le flanc peut être observée. Une gêne dans la mobilité de la souris peut également être observée en fonction de l’implantation sur le flanc. La présence de nodules dans l’abdomen peut provoquer de l’ascite. Tous ces symptômes sont décrits dans les points limites.

Toutes les souris inclues dans la biodistribution et l’évaluation des virus seront mises à mort soit après atteinte d’un point limite, soit à la fin de l’étude pour le prélèvement de tissus. En raison des modèles tumoraux et de l’utilisation de virus oncolytiques, ces animaux ne peuvent être réutilisés, replacés ou adoptés.

Tous les traitements standards que nous souhaitons tester en combinaison avec nos virus oncolytiques sont décrits dans la littérature dans de nombreux modèles de cancers de souris. Par conséquent, la souris est un modèle de référence en oncologie, avec de multiples modèles expérimentaux disponibles. De nombreux outils permettant de caractériser les réponses immunitaires sont disponibles dans cette espèce. Des souris immuno compétentes seront utilisées dans ce projet afin d’évaluer nos virus oncolytiques dans différents modèles de tumeurs solides de type carcinome. Animaux âgés entre 6 et 9 semaines lors du début de la procédure (avec un âge plus avancé il y a un risque non négligeable de prise tumorale moins homogène et par conséquent la nécessité d’augmenter le nombre d’animaux).