Caractérisation et évaluation pharmacologique sur des tumeurs dérivées de patient résistantes à des thérapies innovantes.

Depuis plusieurs années, le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses a permis des avancées notables, notamment pour améliorer la survie des patients atteints de cancers difficiles à traiter. Cependant, la résistance aux traitements, phénomène appelé résistance acquise, demeure un défi majeur en oncologie, limitant l’efficacité à long terme des thérapies. Ce problème survient généralement après quelques mois de traitement, entraînant la progression de la maladie. Les échecs thérapeutiques résultent souvent d’un manque de compréhension des mécanismes d’action des médicaments et des voies biologiques impliquées dans l’échappement des cellules tumorales. Mutations génétiques, altérations de la signalisation cellulaire ou modifications du microenvironnement tumoral influencent la réponse aux traitements. Une meilleure connaissance de ces mécanismes permettrait d’identifier de nouvelles cibles et de développer des thérapies plus efficaces, personnalisées et durables. Dans cette optique, les modèles issus de greffes de tumeurs humaines chez la souris, jouent un rôle clé. Ces modèles conservent les caractéristiques génétiques et pharmacologiques des tumeurs humaines, offrant une reproduction réaliste des réponses cliniques et des mécanismes de résistance. Ils sont ainsi devenus des outils indispensables pour évaluer les effets de nouveaux traitements et combinaisons thérapeutiques. Notre projet vise à développer des modèles de greffes de tumeurs de patients à partir de biopsies de patients ayant développé des résistances à des thérapies innovantes en développement. Ces modèles permettront d’étudier les mécanismes de résistance et d’action des médicaments, ainsi que de tester de nouvelles stratégies, notamment des combinaisons thérapeutiques. À ce jour, notre équipe a généré de nombreux modèles de ce type, utilisés pour des recherches approfondies sur les mécanismes de résistance et le développement de nouveaux traitements. L’objectif de ce projet est de caractériser pharmacologiquement ces modèles, de tester des composés innovants et de mener des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Ces travaux contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes de résistance et à l’optimisation des thérapies contre le cancer.

L’utilisation des modèles de greffes de tumeurs de patients sur aimaux permet de mieux comprendre les mécanismes de résistance aux thérapies, contribuant ainsi à l’avancée des connaissances scientifiques. Au sein de notre équipe, nous avons développé une activité de recherche dédiée à l’identification des mécanismes de résistance et des modes d’action de thérapies innovantes. Au cours des dernières années, nous avons lancé plusieurs projets de recherche, notamment sur la résistance précoce aux thérapies. Ces travaux ont permis de générer de nouvelles connaissances sur les mécanismes de résistance et d’action des médicaments, avec des implications directes pour améliorer la prise en charge des patients atteints de cancer. Nos modèles sont également mis à la disposition de la communauté scientifique et peuvent être intégrés dans des projets de recherche fondamentale, préclinique et translationnelle. Par exemple, les tests pharmacologiques réalisés dans le cadre de collaborations académiques et industrielles ont permis de valider ou de réfuter les hypothèses sur des modèles plus sophistiqués que les lignées cellulaires, et plus représentatifs des caractéristiques humaines. Un autre avantage majeur de ces modèles réside dans leur capacité à conserver les caractéristiques pharmacologiques, génétiques et histologiques des tumeurs des patients. Cela offre la possibilité de tester de nouvelles stratégies thérapeutiques ou de nouveaux composés sur des tumeurs issues de patients en progression sous thérapies innovantes. À terme, ces recherches ouvrent la voie à des essais cliniques pour de nouveaux médicaments. À ce jour, notre équipe a validé, grâce à ces modèles, des combinaisons thérapeutiques capables de surmonter la résistance ainsi que de nouveaux inhibiteurs, dont certains sont déjà en cours d’évaluation clinique.

Chaque souris incluse dans l’étude fera l’objet d’une greffe tumorale sous-cutanée sous anesthésie générale, représentant une intervention unique d’environ 10 à 15 minutes. Un sous-groupe recevra également, au moment de la greffe, un implant hormonal, inséré sans intervention supplémentaire, en sous-cutané, durant la même anesthésie générale. À l’issue de la phase de croissance tumorale, une partie des souris sera traitée selon différents protocoles expérimentaux. Les traitements seront administrés pendant une période pouvant aller jusqu’à 16 semaines, à une fréquence variant de 1 à 5 jours par semaine, selon les groupes. Certains médicaments nécessiteront une administration biquotidienne, portant le nombre maximal d’injections médicamenteuses à 160 par animal et par étude. La durée moyenne de chaque procédure (de l’implantation tumorale jusqu’à la fin du traitement) est estimée à 20 semaines, tandis que la durée maximale est fixée à 36 semaines par animal. Des prélèvements sanguins ponctuels ou séquentiels pourront être réalisés au cours de l’étude. Chaque prélèvement durera environ 5 minutes. Lors de cinétiques courtes (sur une semaine), jusqu’à 3 prélèvements maximum seront effectués. Pour des cinétiques longues, un prélèvement par semaine pendant une durée maximale de 6 semaines sera réalisé.

Les nuisances découleront des interventions et greffes de cellules tumorales sous anesthésie générale, des injections de traitements, des suivis de croissance tumorale à l’aide d’un pied à coulisse. Ces différentes manipulations peuvent entraîner du stress chez l’animal et les croissances tumorales en sous-cutanée peuvent entraîner des douleurs locales et modérées. Une perte d’appétit modérée et donc une perte de poids modérée peuvent apparaître chez la souris suite aux traitements médicamenteux. Les prises de sang peuvent entraîner une douleur locale modérée transitoire.

L’ensemble des animaux sera euthanasié à l’issue de chaque procédure afin de permettre la récupération des échantillons tumoraux et/ou tissulaires pour les analyses post-traitement (pharmacologiques, histologiques, ou génétiques).

L’utilisation de souris est justifiée: par la facilité d’utilisation des modèles murins pour le développement préclinique. Par la nécessité d’utilisation de modèles immunodéprimés afin de faciliter la croissance tumorale. Des souris âgées de 5 à 9 semaines seront utilisées pour standardiser la procédure et ainsi réduire la variabilité intra-expérience. Par ailleurs, l’utilisation de souris âgées de 5 à 9 semaines permet d’améliorer le taux de prise des greffes.