Implication d’une voie cérébrale dans la modulation de profils exacerbés de consommation et recherche de cocaïne chez le Rat

Le présent projet s’intéresse notamment à l’implication, dans le comportement de consommation et/ou de recherche de cocaïne, d’une voie de communication dans le cerveau qui participe de façon prépondérante au contrôle des processus liés aux émotions et à la motivation. Plus précisément, ce projet veut d’une part tester si des changements de l’activité de cette voie impactent la consommation volontaire de cocaïne puis sa recherche après sevrage, et d’autre part examiner si le comportement de consommation et/ou recherche de cocaïne peut lui-même modifier cette voie. A l’heure actuelle, la littérature est très pauvre concernant cette voie pourtant intéressante dans le domaine de l’addiction, et devient inexistante si on s’intéresse à des protocoles expérimentaux conduisant les animaux à développer un comportement de consommation de cocaïne mal contrôlé qui, ensuite après sevrage, génère un comportement de recherche de drogue exacerbé. L’hypothèse formulée ici est que la voie qui nous intéresse est fondamentale dans l’expression de ces comportements de consommation et de recherche de cocaïne exacerbés qui modélisent les difficultés rencontrées par les toxicomanes à contrôler leur consommation. Si elle est confirmée, elle participera à une meilleure compréhension des mécanismes cérébraux mis en jeu dans l’addiction. Le modèle utilisé ici est basé sur un test comportemental qui permet au rat de consommer lui-même volontairement la drogue. Cette approche présente l’avantage d’exposer l’animal à la drogue de façon très rapide (le passage au cerveau e fait en quelques secondes) et de façon dépendante du comportement volontaire de l’animal, qui a la liberté de ne pas consommer, ce qui lui confère une haute valeur de modélisation de la pathologie. Par ailleurs, nos modèles, qui soumettent les animaux à des protocoles d’accès particuliers à la drogue, peuvent les conduire à consommer des quantités importantes de drogue ou à la consommer de façon très intense, comme cela est observé chez les cocaïnomanes, et permettront ainsi de mettre en évidence des modifications tissulaires, notamment au sein de la voie cérébrale qui nous intéresse, susceptibles de se produire dans la pathologie humaine.

Les connaissances actuelles sur l’addiction sont considérables, mais force est de constater que les traitements actuels manquent d’efficacité, notamment en raison de l’utilisation de modèles animaux imparfaits. L’étude que nous proposons devrait permettre, de par la comparaison des modifications cérébrales induites chez des rats consommant la cocaïne de façon moins contrôlée que dans des conditions standard, de mettre en lumière, à moyen terme, des cibles de nouvelles approches thérapeutiques. Par ailleurs, la mise en évidence de l’implication potentielle d’une voie cérébrale nouvelle dans ces modèles de consommation et recherche exacerbées de cocaïne participera à susciter l’intérêt d’étudier une structure cérébrale jusqu’ici peu examinée et dont les caractéristiques neuronales ou moléculaires offriront peut-être, à long terme, de nouvelles approches pharmacologiques.

Tous les animaux de ce projet sont soumis à une intervention chirurgicale (45 min max) qui permet d’implanter, de façon définitive, un système de cathéter accessible de l’extérieur de l’animal et qui se termine dans la veine jugulaire. Certains animaux recevront également, par chirurgie intracérébrale (1h30 max) des administrations de séquences de gènes permettant ultérieurement l’expression locale d’un récepteur artificiel. Tous les animaux de ce projet sont soumis à un test comportemental, quelques heures / jour, 5 jours / semaines pendant 5 semaines, où ils pourront consommer la cocaïne de façon totalement volontaire par le biais du cathéter préalablement implanté. Cette phase de consommation doit être suivie d’une phase de sevrage de 4 semaines. L’expérience se termine par une évaluation du comportement de recherche de cocaïne (30 min) provoquée par l’exposition de l’animal à des signaux (lumineux et sonores) qu’il a pu associer aux effets de la drogues durant la phase de consommation. Cette séance est immédiatement suivie, chez une partie des animaux, par une évaluation du comportement de recherche de drogue par l’exposition de l’animal à la drogue elle-même (30 min).

1/ Chirurgies – La technique permettant la consommation volontaire de cocaïne nécessite une chirurgie vasculaire chez tous les animaux pour implanter à demeure un cathéter intraveineux. Une partie des animaux subit en outre une chirurgie intracérébrale pour, ultérieurement, pouvoir moduler l’activité de la voie cérébrale d’intérêt. Donc, une douleur post-opératoire (résistante aux anti-inflammatoires) pourrait être ressentie transitoirement, d’autant qu’un traitement aux analgésiques forts (opiacés) ne peut être envisagé dans le cadre d’une étude sur l’addiction. 2/ Isolement – Après implantation du cathéter, un isolement de maximum 24h est nécessaire pour protéger les cicatrices et optimiser la récupération de l’animal. 3/ Vulnérabilité infectieuse – Au-delà des actes invasifs nécessaires à la chirurgie vasculaire, les animaux sont ensuite connectés et déconnectés de façon quotidienne de l’appareillage permettant la consommation de solution de cocaïne. Ainsi, le milieu intérieur de l’animal est exposé à l’environnement extérieur de façon répétée. Malgré toutes les précautions qui pourront être prises en termes d’asepsie, il existe un risque d’infection par des agents pathogènes (surtout bactériens), essentiellement en raison de l’interdiction de traitement antibiotique préventif. 4/ Sevrage à la cocaïne – Suite à la phase de consommation de cocaïne, les animaux sont soumis à une phase de sevrage. Même s’il n’existe aucun syndrome reconnu de sevrage physique à la cocaïne, des symptômes psychologiques, comme un niveau accru de réaction aux stimuli anxiogènes, peuvent être mis en évidence. Même si nous nous appliquons à ne pas soumettre les animaux à des situations anxiogéniques, cette éventuelle nuisance n’est pas traitée car le sevrage et ses conséquences font partie intégrante des processus addictifs et leur traitement pharmacologique pourrait induire des biais d’interprétation des résultats. 5/ Modulation de la voie cérébrale d’intérêt – La voie de communication cérébrale qui nous intéresse est connue pour être inhibée par des stimuli récompensants et plutôt activée dans des situations aversives. Même s’il n’est pas démontré que l’activation de la voie est un médiateur du ressenti aversif, l’activation pharmacogénétique que nous envisageons est susceptible de générer transitoirement un état dysphorique.

Tous les animaux de ce projet sont mis à mort à la fin des expériences car les cerveaux doivent ensuite être prélevés pour analyses moléculaires ou tissulaires ou bien pour utilisation dans le cadre d’enseignement universitaire de neuroanatomie (principe de réduction).

Le Rat représente un choix intéressant pour la modélisation préclinique de l’addiction. Sur un plan évolutif, les rongeurs appartiennent à l’ordre des mammifères, parmi ceux disponibles en laboratoire, le plus proche de celui des Primates. Le Rat s’impose par l’existence de très nombreuses données neuroanatomiques et comportementales solides sur les processus addictifs qui ont permis de mieux les comprendre chez l’Homme. Doté de capacités cognitives élaborées, le Rat développe facilement des comportements complexes permettant d’étudier des aspects précis de l’addiction. Enfin, sur un plan pratique, la durée de vie des cathéters intraveineux implantés à demeure est moins importante chez la Souris que chez le Rat et peut sérieusement compromettre la tenue des expériences sur le long terme (plusieurs semaines). Les rats arrivent au laboratoire âgés de 3 semaines. Débutant le comportement au moins 3 semaines plus tard, ils sont alors dans l’adolescence et entrent dans l’âge adulte. Cette période de vie chez le rat correspond à une période de vulnérabilité accrue de l’être humain (phase adolescence/post-adolescence) vis-à-vis de la dépendance aux drogues.